中大新聞網訊（通訊員馮敏）近日，中山大學藥學院馮敏教授課題組與海南大學藥學院郭羚教授合作在精準調控巨噬細胞逆轉肝衰竭研究中取得重要進展，在Cell Reports Medicine以研究長文的形式發表題為“Artificial cells delivering itaconic acid induce anti-inflammatory memory-like macrophages to reverse acute liver failure and prevent reinjury”的研究論文。

病毒感染或藥源性副作用是引發致命性肝衰竭的主要原因。目前肝移植是治療非逆轉性肝衰竭的有效方法，但供體肝臟短缺、錯過移植最佳時期以及長期免疫抑制等不良反應極大地限制了肝移植的適用性。因此，尋求拯救肝衰竭、并長效保護肝功能的治療方案具有重要意義。巨噬細胞在肝衰竭疾病進展中發揮著關鍵調節作用，適度巨噬細胞免疫反應有利于壞死細胞的清除和組織穩態的恢復，然而其過度反應則誘發炎癥風暴，驅動暴發性肝衰竭導致多器官衰竭，死亡率高。靶向調節巨噬細胞抗炎功能并誘導其產生穩態記憶有望成為治療肝衰竭疾病的高效且長效手段。

研究團隊基于肝衰竭病理特征，設計了一款負載衣康酸的人工治療細胞AI-Cells（圖1）。AI-Cells模擬凋亡細胞的拓撲結構和細胞膜組成，成功實現了對肝巨噬細胞的精準捕獲。并通過干擾NLRP3炎癥小體的自組裝調控肝巨噬細胞使其恢復穩態；同時誘導抗炎記憶樣巨噬細胞產生，進而對急性肝衰竭和肝再損傷產生了良好的治療作用。

為實現對肝巨噬細胞的精準識別和智能調控，研究團隊將脂質雙分子膜控技術與細胞仿生原理相結合，構建了高效捕獲巨噬細胞的人工治療細胞AI-Cells，其原理為：AI-Cells粒徑大于肝竇內皮細胞窗口，導致其難以穿梭進入狄氏腔，避免了非靶細胞分布；AI-Cells膜嵌合磷脂酰絲氨酸，此“Eat me”信號增強巨噬細胞對其識別作用；AI-Cells獨特的表面拓撲結構顯著提升巨噬細胞吞噬作用。上述三重作用共同介導對肝巨噬細胞的精準識別和調控。

圖1 AI-Cells精準調控巨噬細胞逆轉肝衰竭并預防肝再損傷的工作原理

研究團隊著眼于巨噬細胞與肝細胞的交互作用，揭示IL-1β（而非TNF-α和IL-6）是AI-Cells起效的關鍵因子：AI-Cells通過阻斷巨噬細胞內NLRP3炎癥小體自組裝來下調Caspase p20，進而調控IL-1β表達，發揮逆轉肝細胞損傷的作用。并且發現AI-Cells可誘導抗炎記憶樣巨噬細胞，具備預防肝再損傷的能力。僅一次給藥，AI-Cells即可在數周內有效幫助肝衰竭治療后的動物模型抵御3次肝再損傷。綜上所述，AI-Cells可高效逆轉肝衰竭，并長效保護其免受再次損傷，該人工細胞治療設計具備臨床轉化潛力，未來或可成為肝移植的替代方案。

中山大學藥學院博士研究生尹娜為該論文的第一作者，碩士研究生張文君為第二作者，中山大學馮敏教授和海南大學郭羚教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、廣東省基礎與應用基礎研究基金、海南省自然科學基金的資助。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00260-4