中大新聞網訊（通訊員林園）溶瘤病毒M1 (oncolytic virus M1, OVM)是從中國海南島庫蚊屬蚊蟲中分離得到的包膜正鏈RNA甲病毒，是一種新型的溶瘤病毒（oncolytic virus, OV）。由于OVM具有良好的安全性和溶瘤作用，其I期臨床試驗已在日本獲得批準，用于治療晚期實體瘤。不久前，美國FDA也批準其作為治療肝癌和惡性膠質瘤的罕見藥。溶瘤病毒（OV）代表的是新興的實體瘤多模式治療方式。它們表現出腫瘤選擇性溶瘤效應、免疫原活性以及能將靶向轉基因遞送至腫瘤。然而，患者從OV治療中獲益不同的事實帶來提示，即使是相同的組織學類型，腫瘤異質性也可能導致患者對OV產生不同的效應。因此，開發能夠在 OV 治療前區分應答者和非應答者的預測性生物標志物非常重要。
近日，中山大學顏光美/張勤奮/林園團隊在Oncogene上發表題為“STT3A-mediated viral N-glycosylation underlies the tumor selectivity of oncolytic virus M1”的論文。該研究發現腫瘤細胞中表達的STT3A調控溶瘤病毒M1包膜蛋白的N-糖基化修飾，進而影響了M1與受體的結合并最終決定著溶瘤病毒M1在腫瘤中的選擇性與溶瘤效應。
該團隊在先前的研究中已經鑒定基質重塑相關蛋白8（matrix remodeling associated 8, MXRA 8）是OVM的受體，并且將MXRA 8設定為指示OVM高效溶瘤的生物標志物之一。然而，考慮到病毒蛋白的翻譯后修飾可能會影響病毒與受體的結合，作者進一步對OVM上N-糖基的結構與功能展開了研究，以闡明OVM對腫瘤細胞選擇性的機制。
研究示意圖
作者首先通過單顆粒冷凍電鏡 (cryo-EM)發現了OVM的包膜蛋白存在3個N-糖基化位點，分別是：E1-N141、E2-N200和E2-N262。接著，作者通過細胞和分子生物學實驗證明OVM 上的 N-糖基通過不同的機制參與到與MXRA8 受體結合過程，并決定了OVM的溶瘤效應。
為了探究細胞的聚糖加工酶在OVM誘導的溶瘤過程中的作用，該研究進行了影響N-糖蛋白生物合成酶的小分子抑制劑篩選實驗。結果發現寡糖轉移酶 (OST) 抑制劑NGI-1對OVM上的包膜蛋白E1和E2的N-糖基化阻斷作用最強，而NGl-1 已被證明可以抑制 OST 復合物的催化亞基 STT3A 和 STT3B。進一步地，通過siRNA敲低實驗確認，只有用STT3A而非STT3B siRNA處理的細胞表現出OVM感染減少，且在腫瘤細胞上過表達STT3A，能夠顯著提高OVM的感染。與此同時，作者通過泛癌分析和組織芯片發現STT3A在多種人類癌癥中顯著上調，且在腫瘤組織和正常組織間的表達存在差異。這些結果不僅解釋了為什么OVs對腫瘤細胞具有良好的靶向能力，還提示我們STT3A的個體差異可決定患者接受OVM治療的療效，治療前可能需要進行STT3A的表達水平檢測。
本研究揭示了 N-糖基化在 OVM 溶瘤中的作用，并在 STT3A 和 OVM 腫瘤選擇性之間建立了聯系，為設計OVM的精準治療方案和開發新型生物標志物開辟了一條新的道路。
中山大學中山醫學院博士研究生宋德力、生命科學學院博士研究生賈旭東為本文的共同第一作者。中山大學中山醫學院林園副教授、生命科學學院張勤奮副教授為該研究論文的共同通訊作者。
