中大新聞網訊（通訊員趙現廷）4月13日，腫瘤學國際頂尖期刊Cancer Cell在線發表了中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊在晚期食管鱗癌免疫治療方面最新的前瞻性轉化研究成果。在這項研究中，徐瑞華教授團隊基于JUPITER-06研究的基因測序數據，建立了以基因組特征為依據的Esophageal cancer Genome-based Immuno-oncology Classification (EGIC)分型，拓寬了晚期食管鱗癌(ESCC)一線“PD-1抗體+化療”模式的生物標志物探索方向，為晚期食管鱗癌提供了新的免疫治療決策手段。

全球食管癌年新發60.41萬例，年死亡54.41萬例，是危害人類健康的重大疾病之一。食管癌主要包括食管腺癌（EAC）和食管鱗癌（ESCC），其中食管鱗癌最為常見，占全球食管癌的85%。長期以來，對于晚期食管鱗癌的治療以單純化療方案為主，但患者生存獲益有限，預后不佳。近年來，多項大型3期隨機對照研究（KEYNOTE-590、CheckMate 648、ESCORT-1st、JUPITER-06、ORIENT-15、RATIONALE-306、ASTRUM-007）證實了“PD-1抗體+化療”模式用于晚期食管癌一線治療的療效。其中，JUPITER-06研究數據顯示，相比于單純化療，特瑞普利單抗（PD-1抗體）聯合化療（紫杉醇+順鉑）一線治療晚期食管鱗癌患者可以顯著改善其無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），降低死亡風險達42%。基于這一突破性成果，特瑞普利單抗聯合紫杉醇及順鉑的方案已成為晚期ESCC的一線標準治療方案。

然而，KEYNOTE-590、CheckMate-648研究結果顯示，PD-L1低表達患者接受PD-1單抗聯合化療未顯示出顯著優于單純化療的臨床獲益。為此，徐瑞華教授團隊前期對JUPITER-06研究開展了基于PD-L1表達水平的亞組分析，結果顯示PD-L1高表達和低表達的患者在化療基礎上聯合PD-1抗體治療均能顯著獲益。此外，研究團隊對相同領域的五項3期臨床試驗進行了薈萃分析，進一步驗證了這一結論。這一研究成果表明：在“PD-1抗體+化療”的治療模式下，PD-L1表達水平作為療效標志物的應用價值有限，亟需尋求更為可靠的療效標志物。

面對此困境，徐瑞華教授團隊基于JUPITER-06臨床隊列開展了前瞻性臨床轉化研究，對研究中486名食管鱗癌患者的治療前腫瘤組織進行了全外顯子測序，探索“PD-1抗體+化療”模式下的療效標志物及精準治療策略。

研究團隊首先發現，通過表征免疫原性預測免疫治療療效的腫瘤突變負荷（TMB）和僅考慮克隆性突變的clonal TMB均無法有效預測在食管鱗癌化療聯合PD-1抗體的療效，這可能與其表征腫瘤免疫原性的準確度不足有關。既往研究發現，拷貝數變異和突變事件發生的先后關系會影響變異肽段和野生型肽段表達的相對豐度，從而影響突變的免疫原性。研究團隊首先根據克隆性突變發生區域的拷貝數變異（CNA）情況對其做出分類，并根據推斷的CNA和突變發生的先后關系，進一步將發生在擴增區域的突變區分為CNA-early突變和CNA-late突變；將CNA-late突變排除并對剩余的突變數量進行求和，定義為拷貝數變異校正的TMB（CNA-corrected TMB, ccTMB）。結果顯示，具有高ccTMB的患者從化療聯合PD-1抗體中的獲益顯著優于低ccTMB的患者，在國際上首次證實了優化的免疫原性指標在“PD-1抗體+化療”模式下可作為可靠的療效標志物。

拷貝數變異校正TMB的構建流程

由于人類白細胞抗原（HLA）分子對于抗原的呈遞效率同樣影響腫瘤細胞的免疫原性，研究團隊同時分析了HLA基因型和化療聯合PD-1抗體獲益的關系，并且發現HLA-B和HLA-II的多樣性、以及非HLA-B1501的HLA-B62超型是化療聯合PD-1抗體的正性療效預測標志物，聯合ccTMB可以進一步構成優化的免疫原性指標，提高預測效能。部分基因組致瘤變異已被證實與PD-1抗體單藥耐藥相關。研究團隊通過對顯著突變基因和顯著發生拷貝數變異的篩選，發現TET2突變，PIK3CA突變，染色體1q21.3區段擴增和染色體22q11.21區段擴增與ESCC患者對化療聯合PD-1抗體耐藥相關。

免疫原性和風險致瘤變異是腫瘤基因組影響免疫治療獲益的兩方面因素。為此，研究團隊進一步將上述鑒定的免疫原性指標和風險致瘤變異進行了整合，構建了EGIC分型，將免疫原性有利于聯合治療且風險致瘤變異陰性的患者定義為EGIC1型，75%以上的該型患者在化療聯合PD-1抗體治療中獲得持續性獲益，且生存曲線的拖尾效應明顯；將免疫原性有利于聯合治療或風險致瘤變異陰性的患者定義為EGIC2型，該型患者在該聯合模式中也有一定的獲益；將免疫原性不利于聯合治療或風險致瘤變異陽性的患者定義為EGIC3型，該型患者無法在化療聯合PD-1抗體中取得獲益。對于EGIC3型患者，通過聯合靶向干預所攜帶的風險致瘤變異分子事件可能是進一步提高ESCC患者治療獲益的可行策略。

EGIC分型的構建（上）以及不同EGIC分型的患者在PD-1抗體聯合化療中的治療獲益（下）

綜上，作為首個面向“PD-1抗體+化療”治療模式下晚期食管鱗癌免疫治療的基因組生物標志物探索，該轉化研究通過對免疫原性指標的優化和對耐藥相關的致瘤變異事件的系統性鑒定及多維度整合，構建了可以精準預測化療背景下PD-1抗體治療獲益的EGIC分型，促進了晚期ESCC免疫治療的個體化決策。同時，EGIC分型為進一步探索更有效的晚期ESCC免疫-靶向聯合治療策略提供了新方向，具有可觀的轉化前景。

該研究獲得了國家自然科學基金、中國醫學科學院醫學科學與健康科技創新工程、廣東省科技計劃、廣州市科技計劃等項目的資助。中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授、王峰教授為該論文的共同通訊作者；陳衍行博士研究生、王梓賢副主任醫師、金穎副主任醫師、趙齊副研究員為共同第一作者。

論文鏈接：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00089-2