中大新聞網(wǎng)訊（通訊員曹楠）人多能干細(xì)胞（hPSCs）分化的功能細(xì)胞具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值，因而研究其分化的調(diào)控機(jī)制具有重要的理論和應(yīng)用價(jià)值。蛋白質(zhì)是維持細(xì)胞生命活動(dòng)的關(guān)鍵生物大分子，新生蛋白質(zhì)需要進(jìn)行正確的折疊以發(fā)揮功能，未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)積累過多容易形成蛋白聚集體，并對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生不同程度的毒性。哺乳動(dòng)物細(xì)胞通過一套被稱為未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）的機(jī)制來處理蛋白聚集體，從而維持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。既往研究表明，hPSCs分化是一個(gè)細(xì)胞命運(yùn)快速轉(zhuǎn)化的過程，涉及大規(guī)模的蛋白質(zhì)組重塑。然而，hPSCs分化過程中蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的維持機(jī)制及其對(duì)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)換的影響知之甚少。
2023年10月27日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院曹楠教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science期刊發(fā)表題為“The PERK branch of the unfolded protein response safeguards protein homeostasis and mesendoderm specification of human pluripotent stem cells”的研究論文。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)hPSCs分化的早期階段出現(xiàn)蛋白聚集體累積引起的蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激反應(yīng)，UPR的PERK分支隨之被激活以應(yīng)對(duì)該應(yīng)激反應(yīng)。PERK的缺失增加了錯(cuò)誤折疊蛋白的積累，導(dǎo)致多能干細(xì)胞多能性退出障礙和中內(nèi)胚層分化障礙。在機(jī)制上，PERK通過其下游效應(yīng)蛋白ATF4激活色氨酸t(yī)RNA合成酶編碼基因WARS1，以應(yīng)對(duì)分化誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而維持中內(nèi)胚層及其衍生細(xì)胞的正常發(fā)育分化。該研究表明維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)是人多能干細(xì)胞分化調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中一個(gè)重要組成部分，為理解蛋白穩(wěn)態(tài)控制如何參與細(xì)胞命運(yùn)決定提供了一個(gè)新的理論框架。
圖. PERK介導(dǎo)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)與心肌細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控
中山醫(yī)學(xué)院曹楠教授、陳忠炎副研究員為本文共同通訊作者，劉芳博士、劉衠博士、程維晟博士和博士生趙清泉為本文共同第一作者。本項(xiàng)目得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金和廣東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。
