中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張玉琦）近日，中山大學中山醫(yī)學院陳小舒教授和生命科學學院賀雄雷教授合作團隊在Molecular Biology and Evolution在線發(fā)表題為“Most pleiotropic effects of gene knockouts are evolutionarily transient in yeasts”的研究論文，對轉(zhuǎn)錄因子的敲除效應(yīng)進行了全面的研究，以揭示多效性的進化特征。
多效性是遺傳學的一個基本概念，指的是一個基因能夠影響多個表型特征的現(xiàn)象。最近的研究表明，許多基因具有多效性，這意味著單個基因可以引起多種生化和生理特征的改變，從而對生物過程產(chǎn)生廣泛的影響。然而，多效性會引起進化限制。當一個基因發(fā)生突變并同時影響多個性狀時，通常情況下，這種突變僅對某一特定性狀有利，而對其他相關(guān)性狀有害。由于進化在很大程度上取決于相關(guān)性狀的整體變化，單一有利性狀的變化往往很難被發(fā)現(xiàn)并保留，因此多效性實際上限制了生物的進化適應(yīng)。由此引發(fā)了一個令人困惑的問題：既然多效性可能會阻礙進化，如此廣泛的基因多效性是如何起源和進化的？
研究人員針對兩株釀酒酵母中的100個轉(zhuǎn)錄因子進行了平行基因敲除實驗，系統(tǒng)地量化了這些敲除對基因表達水平的多效性影響。兩種菌株中的結(jié)果均表明，單個基因的敲除通常會影響多個基因的表達水平，證實了廣泛存在的多效性效應(yīng)。值得注意的是，敲除所導致的多效性效應(yīng)在不同遺傳背景的菌株之間變化迅速，其中約85%是非保守的。進一步的分析表明，保守效應(yīng)往往與被敲除的轉(zhuǎn)錄因子在功能上直接相關(guān)，而非保守效應(yīng)似乎是更為臨時性的反應(yīng)。此外，研究人員還測量了這些敲除菌株的184個酵母細胞的形態(tài)特征，觀察到了與基因表達一致的模式。
由于基因敲除可以被視為一種突變，研究人員推測這種不穩(wěn)定的原因可以追溯到突變的適應(yīng)性過程。每當新的突變出現(xiàn)時，它可能會以一種未知的方式擾亂細胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)平衡，導致各種反應(yīng)。在這個過程中，自然選擇傾向于保留適應(yīng)性反應(yīng)，同時逐漸消除那些適應(yīng)不良或輕微有害的反應(yīng)。因此，多效性的低保守性可能是由于分化后各個遺傳背景中多效性功能快速喪失和獲得的結(jié)果。
為了驗證這一假設(shè)，研究人員進一步研究了由兩個菌株的約1000個雜交后代組成的群體中遺傳變異的多效性效應(yīng)。他們觀察到，新進化的表達數(shù)量性狀位點（eQTL）比古老的eQTL影響更多基因的表達。這表明自然選擇正在逐漸消除適應(yīng)不良或輕微有害的多效性反應(yīng)。
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員提出了一種新型的多效性進化模型：大多數(shù)突變起源于高度多效性的天然狀態(tài)，進化逐漸修剪有害的多效性效應(yīng)，僅保留適應(yīng)性和保守性效應(yīng)，使大多數(shù)多效性效應(yīng)在進化上是短暫的。該模型表明多效性和進化之間存在雙向作用，因此多效性對進化的限制可能會在一定程度上得到緩解。此外，該研究關(guān)于基因敲除的多效性效應(yīng)在進化上短暫存在的結(jié)果提示，大多數(shù)敲除效應(yīng)需要重新評估其生物學重要性，同時在理解表型效應(yīng)時應(yīng)優(yōu)先考慮其保守性。
中山大學陳小舒教授和賀雄雷教授是該文章的共同通訊作者，團隊成員劉黎副教授是該文章的唯一第一作者。
