中大新聞網訊（通訊員鄭敏珊、趙現廷）10月13日，中山大學腫瘤防治中心張翼鷟教授團隊在國際權威期刊Signal Transduction and Targeted Therapy在線發表了題為“信迪利單抗在兒童晚期或復發難治腫瘤中安全性及有效性的I期臨床試驗”的研究結果。
兒童腫瘤患者的標準治療主要包括手術、化療和放療，其對化療、放療敏感程度要好于成人，總體預后遠高于成人。但令人遺憾的是，復發或晚期的兒童腫瘤患者預后仍然不容樂觀，免疫檢查點抑制劑在兒童腫瘤的應用值得探索。KEYNOTE-051和ADVL1412的研究探索了PD1抗體在兒童腫瘤中的耐受性及療效，iMATRIX的研究評估了PD-L1抗體在復發或難治的兒童實體腫瘤患者中的安全性和有效性。
但Pembrolizumab、Nivolumab、Atezolizumab等藥物因為費用高昂等因素阻礙了它們在國內的廣泛應用，導致兒童腫瘤領域國內PD-1抗體數據的巨大空白。在亞洲兒童人群中，PD-1抗體的前瞻性研究非常有限。基于此，本研究首次探索了國產PD-1抗體信迪利單抗治療兒童晚期及難治復發的腫瘤的安全性和有效性。
從2020年12月至2022年7月，研究入組的29名受試者接受了信迪利單抗治療，分為三個遞增劑量的隊列：1 mg/kg、3 mg/kg和10 mg/kg。主要的研究目標包括確定劑量限制性毒性并評估治療的安全性和耐受性。次要研究終點包括客觀反應率（ORR）、無進展生存期（PFS）以及總生存期（OS）。研究納入的病理類型包括霍奇金淋巴瘤在內的常見兒童腫瘤，也納入了一些罕見的兒童腫瘤病理類型，例如原發縱隔大B細胞淋巴瘤，NK/T細胞淋巴瘤，惡性間皮瘤，間葉源性惡性腫瘤，間變室管膜瘤，上皮樣肉瘤，胸腺瘤，卵黃囊瘤，非典型脈絡叢乳頭狀瘤等。
在安全性方面，信迪利單抗耐受性表現良好，29名患者中有89.7%患者至少出現一種治療相關不良事件。包括貧血(34.5%)、疲勞(6.9%)、甲狀腺功能減退（17.2%）、甲狀腺功能亢進（13.8%）等。10.3%出現了Grade 3的治療相關不良反應，包括轉移酶升高和肌炎，以及血小板計數降低。安全數據沒有顯示出劑量（1-10 mg/kg）相關的特征。
信迪利單抗在兒童腫瘤患者中的的不良反應
在療效方面，霍奇金淋巴瘤患者中，總體客觀反應率和疾病控制率分別為60.0%和100%，20%患者最佳療效為完全緩解。在除霍奇金淋巴瘤以外的腫瘤中觀察到2例完全緩解（NK/T細胞淋巴瘤和間變室管膜瘤），3例部分緩解（包括1例彌漫性大B細胞淋巴瘤、1例尤文肉瘤和1例胸腺瘤），3例病變穩定(包括1例上皮樣肉瘤、1例非典型脈絡叢乳頭狀瘤和1例原發縱隔大B細胞淋巴瘤），客觀反應率為29.4%，疾病控制率為47.1%。
另外，研究還對患兒的腫瘤標本進行測序，結果發現G蛋白偶聯受體 (GPCR)作為參與信號傳遞的最大的細胞膜相關分子基因家族，與治療抵抗和免疫逃避有關，患兒對免疫檢查點抑制劑的響應率低，可能與 GPCR 通路激活有關。
使用WES對受試者的FFPE腫瘤和匹配的外周血樣本進行基因組分析
綜上，研究結果顯示信迪利單抗在兒童中的耐受性良好。雖然在這項研究中，信迪利單抗在大多數兒童實體瘤中并未表現出明顯的單藥療效，但在霍奇金淋巴瘤中觀察到了抗腫瘤活性。這一研究為未來進一步探索PD-1/PD-L1抗體在兒童腫瘤治療中的潛力，不論是作為單一藥物療法還是與其他藥物聯合治療的一部分，提供了初步依據。針對PD-1抗體聯用其他藥物的應用探索，團隊于2021年在國際權威期刊發表了相關綜述，為后續開展并精準篩選能從免疫治療獲益的兒童腫瘤病人奠定了基礎，下一步該團隊研究者們即將啟動II期PD-1抗體聯用治療的研究。
中山大學腫瘤防治中心張翼鷟教授、路素英副教授為本研究的共同通訊作者。中山大學腫瘤防治中心闕旖醫師、王娟主治醫師，孫斐斐主治醫師以及重慶醫科大學附屬兒童醫院王珊教授是本研究的共同第一作者。
