中大新聞網訊（通訊員梁曉燕）近日，中山大學附屬第六醫院生殖醫學中心學科帶頭人梁曉燕教授團隊在最新的研究中發現年齡相關卵母細胞老化的翻譯圖譜及翻譯調控機制，為改善高齡女性卵母細胞質量提供了新思路。

該研究以“Multi‐Omics Analysis Reveals Translational Landscapes and Regulations in Mouse and Human Oocyte Aging”（多組學分析揭示小鼠和人類衰老過程中卵母細胞的翻譯圖譜和調控因子）為題在國際權威雜志Advanced Science上發表。中山大學附屬第六醫院曉燕教授、周傳傳助理研究員、曾海濤主任醫師及清華大學醫學院紀家葵教授為通訊作者，黃佳娜碩士研究生及陳培根博士后為第一作者。

隨著全球女性生育年齡的推遲以及中國三孩政策的開放，女性生育老齡化已逐漸成為重要的公共衛生問題。一般來說，女性在35歲左右開始出現卵巢功能下降，主要表現為卵巢卵泡數量和卵母細胞質量下降。作為女性生殖細胞，成熟卵母細胞的數量和質量，是完成受精和胚胎發育的基礎。隨著年齡的增長，卵母細胞可能出現線粒體功能障礙、DNA修復障礙、表觀遺傳變化和代謝改變。與卵巢低儲備相比，卵子質量降低是引起高齡女性生育力下降、產科并發癥以及圍產期風險增加的重要原因。附屬第六醫院生殖醫學中心為響應國家生育政策以及改善高齡婦女的卵子質量和生育結局，使用單細胞轉錄組、翻譯組和蛋白組等技術，繪制了年齡相關卵母細胞老化的多組學圖譜，并對相關分子機制和潛在靶點進行了深入探討，以期為有效改善高齡女性卵母細胞質量提供新策略。

研究示意圖

在哺乳動物卵母細胞發育過程中，原始卵母細胞周期性快速生長，并積累了豐富的mRNA和蛋白質。與體細胞不同，處于生發囊泡(germinal vesicle, GV)階段的卵母細胞轉錄停止，轉錄后修飾和RNA翻譯的協調調節對于卵母細胞減數分裂成熟和早期胚胎發育至關重要。以前關于卵子老化的研究大多基于單細胞轉錄組學，并不能真實的反映卵子成熟過程中基因的翻譯表達水平。為了繪制卵母細胞的翻譯圖譜，梁曉燕團隊與清華大學醫學院紀家葵課題組合作，開發了一種新的單細胞T&T-seq方法，可用于使用1至10個卵母細胞進行轉錄組和翻譯組分析（該研究已于2022年發表在國際權威期刊Nature communications）。在本研究中，課題組利用單細胞T&T-seq技術和蛋白組學技術描繪了小鼠和人類卵母細胞衰老的多組學圖譜，并且比較了在RNA翻譯調控方面的跨物種保守性和差異性。

研究團隊使用新的單細胞雙組學測序技術（T&T-seq）發現，在小鼠衰老過程中，卵母細胞中大多數基因的翻譯效率顯著降低，并且與M6A識別因子YTHDF3的表達下降相關。干預YTHDF3影響了卵母細胞中HELLS基因的翻譯效率，進而抑制了卵母細胞成熟。此外，團隊進一步分析了人類卵母細胞衰老過程中的翻譯圖譜，發現人與小鼠在翻譯圖譜和翻譯調控過程中存在不同。雖然在人類和小鼠卵母細胞衰老過程都觀察到減數分裂、DNA甲基化及RNA降解的調節因子相似的翻譯變化，但是人類卵母細胞衰老過程中的翻譯調控因為YTHDF3表達很低，因此并非由M6A介導，而與剪接因子SRSF6相關。這提示，在臨床上改善生殖衰老，增加高齡卵母細胞的獲取和改善高齡卵母細胞的質量，應該著手于人的研究，其中可變剪切調控可能是改善人卵母細胞老化的關鍵步驟。測序技術的更新為有限的人的樣本提供了更多有力支持，將為我們進一步改善臨床上老化卵母細胞的培養提供新的可能。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301538