我校腫瘤防治中心徐瑞華教授領(lǐng)銜的中日韓研究者團(tuán)隊開展了一項針對一線治療失敗后的晚期結(jié)直腸癌患者的大型的國際多中心III期臨床試驗——AXEPT研究（研究號NCT01996306），旨在探討改良的雙藥聯(lián)合方案（卡培他濱+伊立替康，簡稱XELIRI）的療效及耐受性。該研究首次證實改良的XELIRI有效且耐受性良好，并于近日通過快速發(fā)表通道（從投稿至文章接收僅1個月）在全球頂級腫瘤學(xué)雜志《柳葉刀腫瘤》在線發(fā)表（最新影響因子33.9分）。
徐瑞華教授團(tuán)隊成員合照
徐瑞華院長（前排左一）帶領(lǐng)團(tuán)隊成員進(jìn)行病例分析
腸癌流行病學(xué)和治療現(xiàn)狀
結(jié)直腸癌是世界第三大常見惡性腫瘤。近10年我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢， 2015年城市人口新發(fā)結(jié)直腸癌病例數(shù)達(dá) 26 萬人，在所有惡性腫瘤中高居第5位。結(jié)直腸癌起病隱匿，我國腸癌早期確診的比例僅為5%~10%。早期結(jié)直腸癌可以通過手術(shù)治愈, 5 年生存率可達(dá)90%。而對于不可手術(shù)治愈的晚期結(jié)直腸癌，全身性化療為首選治療手段。然而，即便通過全身性化療控制，晚期結(jié)直腸癌的5年生存率仍不足 10%。
腸癌現(xiàn)有的化療方案的局限性
對于晚期結(jié)直腸癌患者，基于氟尿嘧啶和伊立替康的雙藥聯(lián)合化療方案（簡稱FOLFIRI）是目前國際指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)化療方案之一。然而，該方案需進(jìn)行每兩周一次、長達(dá)46小時的輸液，并且治療前患者需接受中心靜脈插管的手術(shù)，應(yīng)用極為不便。
卡培他濱是一種新型的化療藥物，其活性成分與氟尿嘧啶相同，但為口服用藥（每三周為一周期）。與FOLFIRI方案相比，卡培他濱聯(lián)合伊立替康的XELIRI方案只需每三周進(jìn)行一次2~3小時的輸液，且治療前無需進(jìn)行插管手術(shù)，應(yīng)用更為方便。然而，既往歐美的臨床研究發(fā)現(xiàn)， XELIRI方案在歐美人群中的副作用非常大，大量患者因無法耐受該方案而提前終止治療，療效也達(dá)不到預(yù)期的結(jié)果。所以該方案也一直未被結(jié)直腸癌的各大國際指南推薦使用。
大膽的科學(xué)設(shè)想
對于歐美學(xué)者未能解決的臨床難題，徐瑞華教授以及亞洲學(xué)者從未停止探索的腳步。基于其團(tuán)隊前期開展的II期臨床研究，徐瑞華教授前瞻性地提出了科學(xué)設(shè)想：適當(dāng)降低劑量的XELIRI方案能同時帶來化療副作用的減低以及療效的增益。基于該設(shè)想，徐瑞華教授與韓國峨山醫(yī)院Tae Won Kim（金泰萬）教授、日本愛知縣腫瘤醫(yī)院Kei Muro（室圭）教授共同帶領(lǐng)的、由98家醫(yī)院組成的國際多中心研究團(tuán)隊開展了關(guān)于改良的XELIRI方案（卡培他濱用量下調(diào)至800 mg/m2 bid, 伊立替康用量下調(diào)至200 mg/m2，每三周用藥一次）的大型III期AXEPT研究。
新方案有效且低毒
AXEPT研究耗時3年余（2013年12月~2017年6月），共入組650名一線化療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者。其中近三分之一中國受試者為中山大學(xué)腫瘤防治中心入組。研究結(jié)果顯示，接受改良的XELIRI方案的患者，平均生存期達(dá)到17個月，不劣于、甚至超過了接受FOLFIRI方案的患者的平均生存期（15個月）。與FOLFIRI方案相比，改良的XELIRI方案的不良反應(yīng)發(fā)生率大幅度降低（從72%降低至54%），其中血液學(xué)毒性（如白細(xì)胞減少等）的發(fā)生率更是降低一半以上（從45%下降至20%）。
新方案成為腸癌化療新標(biāo)準(zhǔn)
隨著晚期結(jié)直腸癌患者的生存時間不斷延長，如何提高這類患者的生活質(zhì)量也日益受到重視。AXEPT研究首次證實，改良的XELIRI方案的療效與國際標(biāo)準(zhǔn)的FOLFIRI方案相當(dāng)，且耐受性更好，應(yīng)用更為方便，在保證治療效果的同時也使患者的生活質(zhì)量得到了提高。此外，改良的XELIRI方案與FOLFIRI方案治療費用相近，但返院用藥時間從每2周一次延長至每3周一次，且每次住院治療的時間從3天縮短至1天，大幅提高了患者的依從性，也為患者減少了交通費用。
AXEPT研究得到了國際同行的高度認(rèn)可：在《柳葉刀腫瘤》同期發(fā)表的專家述評中，澳大利亞臨床研究協(xié)作組組長Timothy Price教授表示，“口服化療藥物的化療方案能使治療更簡化；AXEPT研究是首個對比改良的XELIRI方案與FOLFIRI方案的國際多中心隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究。基于該研究的結(jié)果，改良的XELIRI方案將有望替代FOLFIRI方案成為世界范圍內(nèi)、尤其是亞洲晚期結(jié)直腸癌患者新的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，改變現(xiàn)有的臨床實踐。”此外，在該研究結(jié)果公布后不久，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會泛亞洲結(jié)直腸癌指南就已將其采納。
在AXEPT研究開展期間，中日韓的主要研究者共進(jìn)行了9次學(xué)術(shù)委員會會議，通過會面洽談反復(fù)探討項目實施遇到的問題及提出解決方案，該研究的成功無疑為我國臨床研究的開展提供了寶貴的經(jīng)驗，展示了我國結(jié)直腸癌領(lǐng)域臨床研究已并跑國際一流水平。伴隨著綜合國力的不斷提升，我國優(yōu)秀臨床研究團(tuán)隊必將在抗腫瘤道路上繼續(xù)乘風(fēng)破浪，通過更多更好的研究成果造福患者。由于該研究有98家中心參加，由于雜志署名規(guī)定，多數(shù)的研究者作出了貢獻(xiàn)而沒有辦法在文章中署名，對這些同事們表示衷心地感謝！感謝所有參與研究的相關(guān)人員，感謝參加研究的病人及病人家屬。
原文鏈接：http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30140-2/fulltext
