心衰是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和/或射血能力受損，心排血量不能滿足機(jī)體組織代謝需要，以肺循環(huán)和/或體循環(huán)淤血，器官、組織血液灌流不足為臨床表現(xiàn)的一組綜合征。心衰是以多種原因?qū)е滦呐K泵功能下降導(dǎo)致器官灌注不足為特征的嚴(yán)重臨床癥候群，是多種心臟疾病發(fā)展的終末階段及心血管患者死亡的主要原因之一。病理性心肌肥大是慢性心衰的前驅(qū)病變，病理機(jī)制復(fù)雜，涉及到多種信號(hào)蛋白的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)及胞內(nèi)定位等多個(gè)方面的改變。分選連接蛋白（SNXs）-Retromer復(fù)合體錨定在內(nèi)體膜，主要通過直接結(jié)合并募集不同的信號(hào)蛋白，介導(dǎo)其胞內(nèi)循環(huán)而調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。但該家族對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的分選并介導(dǎo)其入核調(diào)控尚未見報(bào)道。
我校藥學(xué)院劉培慶團(tuán)隊(duì)聯(lián)和附屬第一醫(yī)院吳鐘凱課題組利用臨床心衰患者的心臟組織、病理性心肌肥大及心衰小鼠模型的心臟組織及原代心肌細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)SNX3-Retromer通過對(duì)轉(zhuǎn)錄因子STAT3的調(diào)控在病理性心肌肥大及心衰過程中發(fā)揮重要作用。一方面，SNX3-Retromer作為“平臺(tái)”募集胞質(zhì)STAT3，便利激酶JAK2對(duì)其進(jìn)行磷酸化修飾后形成同源二聚體；另一方面，SNX3-Retromer攜帶STAT3二聚體，并與核輸入蛋白importin α3結(jié)合，以大復(fù)合體的形式共同轉(zhuǎn)位入核，從而激活下游靶基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)病理性心肌肥大及心衰。
SNX3-Retromer介導(dǎo)STAT3磷酸化及入核轉(zhuǎn)運(yùn)從而誘導(dǎo)心衰的工作模式圖
該研究提供了轉(zhuǎn)錄因子參與內(nèi)體循環(huán)的直接證據(jù)，并為STAT3參與病理性心肌肥大及心衰的機(jī)制提出新的見解。研究成果“Sorting nexin 3 induces heart failure via promoting retromer-dependent nuclear trafficking of STAT3”于2021年5月4日在線發(fā)表于Cell Death & Differentiation雜志上（年度IF 15.8），并入選CDDpress: Monthly Readers' Choice。我校藥學(xué)院劉培慶和附屬第一醫(yī)院吳鐘凱教授為論文的并列通訊作者，藥學(xué)院路靜副教授為論文第一作者。本研究受到國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、廣東省本土創(chuàng)新科研團(tuán)隊(duì)等項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。
