中大新聞網訊（通訊員簡文楊、戴希安、胡華斌）10月21日，中山大學附屬第六醫院腫瘤中心主任鄧艷紅教授牽頭開展的“新輔助特瑞普利單抗（PD-1抑制劑）聯合或不聯合塞來昔布（COX-2抑制劑）治療錯配修復蛋白缺陷（dMMR）或微衛星高度不穩定（MSI-H）的局部進展期結直腸癌的單中心、平行、非對照、隨機、II期臨床試驗（PICC）”的近期療效結果在《柳葉刀-胃腸病學與肝臟病學》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）（2020 IF：18.486）在線發表。法國圣安東尼醫院腫瘤內科的Thierry André教授（KEYNOTE-177、IDEA-France和MOSAIC等研究的主要研究者）發表同期述評，認為該新輔助免疫治療策略對于dMMR/MSI直腸癌患者的器官功能保護以及體力較弱的結腸癌患者具有重要的臨床意義。
根據結直腸癌的發生機制，可以分為染色體不穩定型和微衛星不穩定型。既往研究報道微衛星高度不穩定型（MSI-H）的結直腸癌，由于具有高的腫瘤突變負荷和大量的淋巴細胞浸潤，對以PD-1單抗為代表的免疫治療較為敏感，且越早使用獲益越大。我院開展的此項PICC研究是全球首個報道的術前使用抗PD-1單克隆抗體單藥或聯合COX-2抑制劑治療dMMR/MSI-H的局部進展期結直腸癌患者的前瞻性臨床試驗。研究共入組34例符合入排標準的dMMR/MSI-H的局部進展期結直腸癌患者，隨機分為特瑞普利單抗聯合塞來昔布組或特瑞普利單抗單藥治療組。研究結果顯示，特瑞普利單抗聯合塞來昔布組患者的病理完全緩解率（pathological complete response，pCR）高達88%，特瑞普利單抗單藥治療組的pCR率為65%。這意味著有88%和65%的患者在接受研究方案規定的6個周期（3個月）新輔助免疫治療后，在手術切除的原發腫瘤樣本和所有采樣的區域淋巴結中已經沒有任何腫瘤細胞殘留。相比之下，傳統新輔助化療或放化療的pCR率僅為9-25%。此外，34例患者中有33例（97%）達到了主要病理緩解（major pathological response，MPR），即手術切除的原發腫瘤樣本中殘留的腫瘤細胞≤10%。該研究治療方案為患者帶來的較高的病理緩解率為后續器官功能保護和“等待觀察”策略的實施提供了更多機會。研究同時證明了特瑞普利單抗聯合或不聯合塞來昔布的新輔助免疫治療策略安全可行，所有入組患者在治療期間無一例出現疾病進展，且都如期接受了R0根治性手術。新輔助治療期間，僅1例患者（3%）出現了3級或以上不良反應（3級谷草轉氨酶升高），而傳統新輔助化療或放化療3級或以上不良反應發生率為9-38%。研究證實了dMMR/MSI-H患者術前接受PD-1單抗特瑞普利單抗的高效性和安全性，為這部分患者術前使用PD-1單抗治療提供了循證醫學證據。
錯配修復蛋白缺陷（mismatch repair-deficient，dMMR）或微衛星高度不穩定（microsatellite instability-high ，MSI-H）的結直腸癌約占所有結直腸癌患者的15%。錯配修復（MMR）是一種重要的DNA修復機制。這種修復系統主要由四個蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）構成，能夠準確地識別和修復在DNA復制或重組過程中產生的堿基錯配和小范圍的堿基缺失或插入，對維持基因組穩定性具有重要作用。錯配修復蛋白缺陷（dMMR）是參與MMR修復基因發生了突變，導致基因功能缺陷，錯配修復能力下降或缺失。微衛星高度不穩定（MSI-H）是指由于在DNA復制時插入或缺失突變引起的微衛星序列長度改變的現象，常由dMMR導致的錯配修復功能缺陷引起。
伴有dMMR/MSI-H的轉移性結直腸癌患者已被證實是抗PD-1免疫治療的敏感人群。但隨著疾病的發展，出現臟器轉移的患者其體力狀況和免疫功能都有所下降，即使一線采用抗PD-1免疫治療有效率也僅為44%，并有高達30%的患者原發耐藥。此外，與直接殺傷腫瘤細胞的化學藥物治療作用機制不同，PD-1抑制劑需要依賴T細胞、腫瘤細胞和抗原呈遞細胞之間的相互作用，而形成能夠募集免疫細胞聚集的腫瘤免疫微環境也需要一定的腫瘤細胞數量和體積，對于僅存在微小轉移病灶的結腸癌患者，其免疫微環境使這些細胞發生相互作用的可能性非常低。手術前的腫瘤中存在更廣泛的腫瘤新抗原庫，并且具有更多的活化的T淋巴細胞浸潤，因此，術前使用抗PD-1免疫治療可能比術后使用更加有效。
中山大學附屬第六醫院結直腸癌多學科診療團隊長期致力于優化結直腸癌圍手術期治療策略，在提高新輔助病理緩解率，降低治療相關毒副作用，保留器官功能，改善患者生活質量等方面都處于國內外領先地位。在直腸癌新輔助治療領域，FOWARC研究探索了單純新輔助化療策略，讓部分患者有機會避免放療相關不良反應，改善術后器官功能（2016年和2019年J Clin Oncol發表，NCCN直腸癌指南引用）；FORTUNE研究通過采用改良FOLFOXIRI三藥方案，加強全身疾病控制，旨在降低遠處轉移風險，提高患者生存預后（NCCN直腸癌指南引用）；鄧艷紅教授團隊在前期新輔助免疫治療回顧性研究的基礎上（NCCN結腸癌指南引用），進一步開展此項前瞻性、隨機、II期臨床試驗，通過對結直腸癌患者的分子分型進行篩選，將抗PD-1免疫治療應用于術前新輔助治療階段，使得高達88%的dMMR/MSI-H的局部進展期結直腸癌患者達到了病理完全緩解（pCR）。未來，對于這類具有特殊生物學特征，有望通過此高效且安全的新輔助免疫治療策略避免常規放化療甚至手術。
本研究由中山大學附屬第六醫院腫瘤內科、結直腸肛門外科、病理科、影像科、內鏡外科和臨床研究中心組成的多學科團隊，以及中山大學公共衛生學院凌莉教授、美國羅格斯大學公共衛生學院劉浩教授協作完成。其中胡華斌主治醫師、康亮主任醫師、張劍威副主任醫師、吳澤華博士為論文第一作者，鄧艷紅主任醫師為通訊作者。
原文鏈接：https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(21)00348-4/fulltext#
