中大新聞網訊（通訊員蘇文如）神經致盲性眼病具有不可逆性和致盲率高的特點，給患者、家庭和社會帶來嚴重的影響，一直是亟待解決的世界性難題。缺血、缺氧和炎癥等多種因素造成視網膜神經細胞的不可逆損傷。雖然已有大量研究嘗試尋找有效的治療，但潛在的神經保護藥物在Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中效果均不理想，仍不能阻止或逆轉神經損傷，截至目前，仍然缺少安全有效的治療方法，亟待尋求新的治療思路。中山大學中山眼科中心卓業鴻、蘇文如教授團隊發現富含miR-21a-5p外泌體保護視網膜神經細胞損傷，為視網膜神經損傷治療提供了新的治療方向，并為MSC來源的外泌體在神經致盲性眼病的臨床轉化提供了科學依據和基礎。
3月25日，中山大學中山眼科中心卓業鴻教授團隊在國際著名期刊Biomaterials雜志上以Research article形式發表題為“TNF-α stimulation enhances the neuroprotective effects of gingival MSCs derived exosomes in retinal ischemia-reperfusion injury via the MEG3/miR-21a-5p axis”的論文，研究發現間充質干細胞來源的外泌體富含miR-21a-5p能夠保護視網膜神經細胞損傷，并且首次發現TNF-α預處理干細胞可增強其外泌體的神經保護作用，為干預視網膜神經細胞損傷提供新的治療策略，并且提出了一種增強外泌體療效的方案。
間充質干細胞（Mesenchymal stromal cells, MSC）是一種分布廣泛的多潛能干細胞，具備免疫調節、微環境調控和損傷后修復等。既往研究已證實MSC可有效治療多種疾病，但MSC治療潛在的安全問題等依然阻擾其在臨床上廣泛使用。
MSC可通過旁分泌機制發揮免疫調控作用，其中MSC來源的外泌體作為一種MSC分泌的亞細胞成分，可以作為MSC的旁分泌因子來發揮生物學效應，為進一步實現無細胞治療（ cell-free therapy ）提供了新的實現途徑。外泌體是由細胞內多泡體與細胞膜融合后，釋放到細胞外基質中的膜性囊泡，直徑為30-150nm。其內含有蛋白、mRNA和miRNA等物質，廣泛參與細胞之間的交流。該研究工作將MSC來源的外泌體（G-exo）經玻璃體腔注射，應用于視網膜損傷的治療，發現可以調節免疫炎癥反應，保護視網膜神經節細胞（Retinal ganglion cell，RGC）損傷。并且首次發現TNF-α 預刺激后，可增強MSC來源的G-exo（TG-exo）的保護作用。
圖1. TG-exo可減輕視網膜缺血再灌注所致RGC凋亡損傷
在體內和體外模型中，進一步發現G-exo內富含的miRNA-21-5p均可保護RGC損傷，并抑制小膠質細胞激活。
圖2. TG-exo內的miR-21-5p介導了對視網膜損傷保護作用
進一步研究人員預測并驗證了miRNA-21-5p的上游MEG3和下游靶蛋白PDCD4。通過雙熒光素酶報告基因測定和功能缺失研究等相關實驗，證實MEG3/miRNA-21-5p/PDCD4信號軸介導了TG-exo對視網膜損傷的神經保護作用。
圖3. TG-exo內的miR-21-5p介導了炎癥抑制和對RGC的保護作用
該項目研究得到了國家重點研發計劃和國家自然科學基金支持。中山大學中山眼科中心、眼科學國家重點實驗室為第一單位，虞子鈺博士是本論文的第一作者，卓業鴻教授、蘇文如教授和朱穎婷醫生是本論文通訊作者。
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961222001235#ack0010
