中大新聞網訊（通訊員蔡靜）溶瘤病毒療法是一種新型的惡性腫瘤免疫治療策略，具有高靶向性、多機制溶瘤和可編輯改造等優勢，正在逐漸成為腫瘤免疫治療的熱點領域。盡管溶瘤病毒在部分難治性惡性腫瘤病人上取得了驚人的療效，仍有很大比例的病人無法從中獲益，其根本原因在于缺乏用于區分響應患者和非響應患者的精準診斷生物標志物。
根據病毒的生活史特點，溶瘤病毒對腫瘤的殺滅取決于兩個關鍵步驟：通過胞膜受體進入腫瘤細胞和在胞內成功完成基因組復制，這提示溶瘤病毒存在胞膜型和胞內型兩大類標志物。中山大學中山醫學院顏光美教授團隊于2014年將M1病毒原創性地鑒定為一種新型溶瘤病毒（PNAS, 2014）后，陸續發現了四個預判M1病毒療效的胞內型生物標志物，分別是鋅指抗病毒蛋白ZAP（Oncogene, 2020）、膽固醇通路相關蛋白RHOQ（Nature Communications, 2018）、內質網應激通路蛋白IRE1α（Journal of Virology, 2018）和KRAS突變（Molecular Oncology, 2020）。
2022年4月8日，顏光美教授團隊在重要知名科學期刊Signal transduction and targeted therapy（STTT）雜志在線發表題為“Identification of the receptor of oncolytic virus M1 as a therapeutic predictor for multiple solid tumors”的Article研究論文。該研究鑒定了MXRA8為新型溶瘤病毒M1（OVM）的受體，原創性地確定了預測M1病毒療效的雙生物標志物（dual-biomarker）體系。
在本項研究中，研究團隊首先利用多細胞轉錄組學進行Weighted Gene Co-Expression Network Analysis（WGCNA）分析，篩選出膜蛋白MXRA8是介導M1病毒殺傷腫瘤細胞的關鍵宿主因子；隨后的細胞水平和動物水平過表達和敲除實驗證實MXRA8正向調控M1病毒的溶瘤效應；進一步地，研究人員使用冷凍電鏡技術獲得了MXRA8與M1病毒相結合的低分辨率結構，直觀地證明MXRA8是M1病毒的受體。同時，研究人員發現MXRA8在實體瘤中廣泛高表達，其表達量顯著高于癌旁配對正常組織。以上結果提示受體MXRA8可作為M1病毒的胞膜型生物標志物。重要的是，研究人員發現在腫瘤細胞株和病人腫瘤組織中，ZAP的低表達和MXRA8的高表達能共同預測M1病毒的組織活性抑制能力。綜上所述，該研究鑒定了新型溶瘤病毒M1的受體，并提出使用胞膜受體MXRA8和宿主因子ZAP做為預測M1病毒療效的雙生物標志物（dual-biomarker）體系。該研究將推動M1病毒的精準診斷和臨床轉化，并為溶瘤病毒療法的生物標志物研究提供范式。
圖注：新型溶瘤病毒M1的療效預測dual-biomarker作用機理
中山醫學院顏光美教授團隊的蔡靜副研究員和林園副教授為本文的共同通訊作者，博士生宋德力、賈旭東、柳鑫城和胡琳翊為本文的共同第一作者。中山大學生命科學學院的張勤奮副教授為本文的冷凍電鏡研究做出了重要貢獻。中山大學腫瘤防治中心的賽克副主任醫師和中山大學附屬第三醫院的胡成副主任醫師為本文提供了大量腫瘤組織標本。本文得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金面上項目、廣東省自然科學基金和中山大學中山醫學院-附屬第一醫院先進醫學科學技術研究中心的支持。
