中大新聞網(wǎng)訊（通訊員毛宗萬）三苯胺結(jié)構(gòu)具有雙光子特性，經(jīng)過功能性修飾或金屬配位可實現(xiàn)亞細(xì)胞器或生物分子靶向，在生物醫(yī)藥，分子探針等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院毛宗萬教授課題組從多維度對三苯胺骨架進行結(jié)構(gòu)單元功能化，取得系統(tǒng)性研究成果。例如：開發(fā)了二價鉑配位的三腳架型人端粒G-四鏈體DNA穩(wěn)定劑，實現(xiàn)了端粒酶的高效抑制 (Nat. Commun., 2018, 9, 1-11); 設(shè)計了對G-四鏈體DNA熒光壽命選擇性響應(yīng)的三腳架陽離子探針，通過熒光壽命成像首次實現(xiàn)了正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的可視化區(qū)分 (Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 132, 9806-9813); 采用線粒體膜和mtDNA雙色響應(yīng)的三苯胺骨架探針，通過超分辨成像技術(shù)首次追蹤并定義了細(xì)胞脹亡的精細(xì)過程 (Adv. Sci. 2021, 202004566)等。
在此基礎(chǔ)上，近日，毛宗萬教授課題組聯(lián)合新加坡國立大學(xué)劉斌教授共同開發(fā)了一種基于三苯胺結(jié)構(gòu)的核靶向光敏劑（MeTPAE），MeTPAE不僅具有高效ROS產(chǎn)率，其優(yōu)異的雙光子吸收性質(zhì)也為其雙光子光動力治療提供了便利。一方面，MeTPAE可以抑制核內(nèi)組蛋白去乙酰化酶（HDACs）的活性。另一方面由于其AIE特性，MeTPAE與核酸結(jié)合可以產(chǎn)生強熒光，以及穩(wěn)定的端粒G4DNA結(jié)合力。得益于其優(yōu)異的ROS生成效率，MeTPAE可以有效地破壞核酸并抑制端粒酶活性。
圖注：A: MeTPAE的化學(xué)結(jié)構(gòu)。B和C：MeTPAE 對核酸和組蛋白去乙酰酶（HDACs）的雙重作用示意圖。MeTPAE進入細(xì)胞核后，不僅可以與HDACs相互作用抑制細(xì)胞增殖，還可以通過PDT精確地破壞端粒和核酸。
實驗發(fā)現(xiàn)，MeTPAE可以對DNA，尤其是端粒G4DNA表現(xiàn)出敏感的熒光響應(yīng)。 MeTPAE不僅是一種有效的光激活端粒酶抑制劑（有效抑制率EC50為 2.41 ± 0.10 μM)；MeTPAE在光照條件下也具有有效的DNA切割活性。使用商業(yè)化檢測試劑盒對分子的HDACs的抑制活性進行評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MeTPAE具有與FDA批準(zhǔn)的抑制劑（SAHA，romidepsin和panobinostat）相似的HDACs抑制活性，這為MeTPAE的抗腫瘤能力提供了基礎(chǔ)。通過共聚焦成像的單/雙光子通道可以同時檢測到MeTPAE不斷富集于細(xì)胞核，并可用于追蹤細(xì)胞的有絲分裂過程。在黑暗條件下，相比于HeLa細(xì)胞，人的原代正常成纖維細(xì)胞具有更高的存活率；在光照條件下，MeTPAE可以通過光動力方式更顯著地殺傷腫瘤細(xì)胞。該工作通過開發(fā)能夠細(xì)胞核靶向的藥物分子，并將分子單元官能化實現(xiàn)了單分子多途徑 (腫瘤細(xì)胞端粒酶抑制，組蛋白去乙酰化抑制劑以及雙光子光動力(PDT) )的癌癥治療，為惡性腫瘤的高效治療提供了新途徑。
相關(guān)研究成果以“A Nuclear‐Targeted AIE Photosensitizer for Enzyme Inhibition and Photosensitization in Cancer Cell Ablation”為題發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition，并被選作Hot Paper文章。毛宗萬教授和新加坡國立大學(xué)劉斌教授為共同通訊作者，化學(xué)學(xué)院的博士畢業(yè)生王康男為第一作者，中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院為本成果的第一通訊單位。該工作得到國家自然科學(xué)基金、中央高校基本科研業(yè)務(wù)費，生物無機與合成化學(xué)教育部重點實驗室的大力支持。
