中大新聞網訊（通訊員劉海寧）近日，中山大學附屬第一醫院肝膽胰外科中心匡銘教授團隊與精準醫學研究院林水賓教授團隊的合作研究成果“Targeting tumor-intrinsic N7-methylguanosine tRNA modification inhibits MDSC recruitment and improves anti-PD-1 efficacy”發表于英國胃腸病學會會刊、胃腸領域頂級期刊Gut雜志（IF=31.79），該研究闡明了肝內膽管癌（ICC）微環境中多核型髓源抑制性細胞（PMN-MDSC）募集的分子調控機制，為改善ICC抗PD-1耐藥提供了聯合治療新策略。

圖片說明：肝內膽管癌METTL1促進CXCL8/Cxcl5的翻譯以招募PMN-MDSC，進而抑制CD4⁺T細胞的擴增和CD4⁺和CD8⁺T細胞的抗腫瘤活性，介導ICC抗PD-1耐藥。靶向METTL1并阻斷CXCR2抑制PMN-MDSC的遷移，恢復CD4⁺和CD8⁺T細胞的抗腫瘤功能，改善ICC抗PD-1治療療效。

78%的ICC患者在首次診斷時即為晚期，治療手段有限。免疫檢查點抑制劑開辟了晚期腫瘤治療的新模式，但ICC對免疫檢查點抑制劑的應答率明顯低于其他實體腫瘤，其潛在機制尚不清楚。

免疫微環境與腫瘤的進展以及免疫治療的響應密切相關，匡銘教授團隊和林水賓教授團隊基于中山大學附屬第一醫院肝癌標本庫，發現晚期膽管癌中PMN-MDSC浸潤顯著增加，且tRNA m7G修飾酶METTL1與PMN-MDSC的浸潤密切相關。基因工程鼠等多種體內模型揭示METTL1通過促進腫瘤PMN-MDSC的募集，促進ICC進展。通過tRNA還原和剪切測序、多聚核糖體相關的mRNA測序，團隊進一步發現METTL1選擇性調控趨化因子人CXCL8和Cxcl5的翻譯，阻斷趨化因子受體或敲除METTL1可顯著改善ICC抗PD-1治療的效果。

該論文第一作者是中山大學附屬第一醫院肝膽胰外科中心匡銘教授的在讀博士生劉海寧、博士后曾雪貞和在讀博士生任旭鑫。匡銘教授和林水賓教授為共同通訊作者。匡銘教授與林水賓教授長期合作探究肝癌mRNA的異常翻譯調控作用，既往研究成果揭示了mRNA異常翻譯對肝癌發生發展的關鍵作用并于Molecular Cell等雜志發表多篇合作論文。現從免疫新視角首次揭示趨化因子在mRNA翻譯層面被異常調控的新機制，為改善ICC抗PD-1治療療效提供聯合新策略。

論文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2022/10/25/gutjnl-2022-327230