中大新聞網訊（通訊員黃靜穎）成纖維細胞是腫瘤微環境中數量最豐富的間質細胞，是腫瘤進展的重要參與者，然而無差別耗竭成纖維細胞反而會促進腫瘤進展。中山大學孫逸仙紀念醫院宋爾衛院士和蘇士成團隊前期研究發現腫瘤微環境中 CD10+GPR77+ CAF新亞群可通過改變腫瘤干細胞微環境維持腫瘤細胞干性，引起化療抵抗。近日，孫逸仙紀念醫院蘇士成教授團隊揭示了非白細胞表達Fcγ受體介導促癌信號的新機制，研究成果于2022年11月14日在國際頂級期刊Cancer Cell發表，題為“CD16+ Fibroblasts Foster a Trastuzumab-Refractory Microenvironment That is Reversed by VAV2 Inhibition”。
蘇士成教授團隊最新研究成果發表在國際頂級期刊Cancer Cell
孫逸仙紀念醫院蘇士成教授是本論文的通訊作者，院長宋爾衛院士提供了指導。劉馨蔚醫師、陸藝文副研究員、黃靜穎研究生、邢悅醫師為該論文的共同第一作者。在國家自然科學基金、國家重點研發計劃項目的支持下，研究者鑒定出一群表達III型Fcγ受體（CD16）的成纖維細胞亞群，并發現其與HER2+乳腺癌患者中的不良預后及抗HER2單抗（曲妥珠單抗）治療耐藥相關。研究者從乳腺癌患者腫瘤標本中分離CD16+成纖維細胞，建立了人源性腫瘤異種移植模型、腫瘤細胞與成纖維細胞的共注射小鼠模型等多種實驗模型，發現CD16+成纖維細胞在腫瘤結締組織增生中起到關鍵作用。應用3D熒光顯微成像技術，發現CD16+成纖維細胞阻礙了腫瘤組織中曲妥珠單抗及其與化療聯合用藥時化療藥物的遞送。
既往研究表明Fcγ受體胞內段能夠與SYK相互作用，從而激活VAV蛋白家族。在線蛋白組數據庫數據顯示，VAV1和VAV3主要分布在造血系統細胞中，而VAV2 在造血系統細胞的表達量不高、反而在成纖維細胞中高表達。在腫瘤與成纖維細胞共注射小鼠模型中，VAV2敲除能夠抑制單抗治療下CD16+成纖維細胞介導的腫瘤結締組織增生、逆轉單抗治療耐藥。進一步應用成纖維細胞體外三維熒光培養模型，研究者發現敲除VAV2能夠阻止單抗與成纖維細胞CD16作用產生的下游信號，卻不會對巨噬細胞和NK細胞的ADCP和ADCC抗腫瘤作用產生影響。因此，靶向VAV2能夠特異性阻止單抗治療下Fcγ受體的促癌信號，而不干擾免疫細胞Fcγ受體介導的抗腫瘤作用。
總的來說，本研究首次報道腫瘤微環境中非白細胞表達Fcγ受體的作用，揭示了第一種促癌的Fcγ 受體介導作用，并提出特異靶向促癌Fcγ信號又不影響抑癌Fcγ信號的治療靶點。
