中大新聞網訊（通訊員文朝陽、陳鋆、鄭敏珊）膀胱癌是泌尿系統中最常見的惡性腫瘤。雖然近年來免疫治療、靶向治療等多種治療方式不斷涌現，但目前以順鉑為基礎的化療在進展期膀胱癌的治療中仍有不可撼動的地位。但總體而言，化療的有效率僅為50%左右，對化療不敏感的這部分患者預后較差。因此，如何提高膀胱癌患者的化療療效是一個亟待解決的問題。

2022年12月1日，中山大學腫瘤防治中心劉卓煒教授團隊在國際頂級腫瘤學期刊《癌細胞》（Cancer Cell）上發表題為：“干擾素調控依賴的SLC14A1+癌癥相關成纖維細胞通過WNT5A促進膀胱癌干性”的文章（點擊閱讀原文查看）。該研究在膀胱癌組織中首次鑒定出一類高表達尿素轉運子（SLC14A1）的成纖維細胞新亞群，證實了干擾素信號可以誘導這一亞群的分化，并通過分泌WNT5A活化腫瘤細胞β-catenin蛋白及其下游通路，從而增強腫瘤干性和介導化療抵抗。

癌癥相關成纖維細胞（CAF）是腫瘤免疫微環境中最豐富的間質細胞，其在介導腫瘤發生發展、治療抵抗、免疫抑制的過程中發揮著重要的功能。近年來的研究發現成纖維細胞還存在不同的細胞亞群，如高表達IL6，LIF等促炎因子的炎性成纖維細胞（iCAF）；高表達ACTA2和細胞外基質相關基因的肌成纖維細胞（mCAF）等。因此，進一步揭示膀胱癌微環境中成纖維細胞亞群的異質性對深入了解膀胱癌的發生發展和治療抵抗有重要的臨床意義。

研究機制示意圖

劉卓煒團隊通過單細胞測序對膀胱癌患者的腫瘤組織和配對癌旁組織中的成纖維細胞進行了無監督聚類，鑒定了一類SLC14A1高表達的成纖維細胞新亞群，并發現該亞群的富集與膀胱癌患者的不良預后和化療抵抗相關。

在此基礎上，團隊通過小鼠模型和一系列體外實驗進一步證實SLC14A1+的成纖維細胞主要通過分泌WNT5A并作用于腫瘤細胞，從而增強腫瘤干性并介導化療抵抗。

既往研究表明，成纖維細胞亞群的分化往往需要依賴某類細胞因子和轉錄因子的調控。研究者通過對單細胞測序數據的進一步分析和體、內外實驗發現腫瘤cGAS-STING來源的一型干擾素信號可以誘導這一亞群的分化并維持其功能。

該研究進一步闡明了惡性腫瘤成纖維細胞亞群的多樣性及其功能的差異性，論證了干擾素信號在促進免疫活化和介導腫瘤進展的兩面性，對于開發靶向成纖維細胞的新型治療方案有重要的臨床意義。同時，該研究為改善中、晚期膀胱癌患者的化療療效和預后提供了新的思路，為膀胱癌精準治療方案的制定提供了重要理論基礎。

中山大學腫瘤防治中心劉卓煒教授，梁曉雨博士后，深圳華大生命科學研究院殷建華副研究員為該論文的共同通訊作者。中山大學腫瘤防治中心馬梓坤博士研究生，李向東副主任醫師，毛苡澤主治醫師，深圳華大生命科學研究院魏晨博士研究生為該論文的共同第一作者。該研究得到中山大學孫逸仙紀念醫院蘇士成教授的友好指導。

劉卓煒教授團隊長期專注于膀胱癌精準診療的相關研究，通過改良及程序化機器人輔助膀胱癌根治術降低了圍手術期并發癥，建立了高危非肌層浸潤膀胱癌的綜合治療策略并提升療效。圍繞膀胱癌免疫應答和化療抵抗機制發表多篇高質量論文。

論文鏈接：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00552-9#secsectitle0010