中大新聞網(wǎng)訊（通訊員呂娟容、熊麗娜）生命個體在衰老時會產(chǎn)生自由基（活性氧ROS）來降解組織，導(dǎo)致衰老，即衰老的自由基學(xué)說。轉(zhuǎn)錄因子FoxO已經(jīng)被證明是延長壽命的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子，調(diào)節(jié)抗氧化基因的表達(dá)來降解自由基、延長生命。近年來，人們開始關(guān)注healthspan（健康生命延長，即延長中青年期的生命），因為中青年期的生命是健康的，延長更加有意義。有趣的是近年發(fā)現(xiàn)ROS在非衰老期（中青年期）是有益于健康的，包括人類體育運動鍛煉后產(chǎn)生的ROS。但是，ROS如何延長生命、有益于健康的機制仍不清楚。
昆蟲滯育(diapause)類似動物冬眠，是物種為了生存而進(jìn)化出來的重要策略，因為在寒冷地域不滯育就面臨死亡。我們以農(nóng)業(yè)害蟲--棉鈴蟲(Helicoverpa armigera)的蛹滯育為研究對象開展工作，蛹期相當(dāng)中年期，蛹滯育和生命延長同義，屬于healthspan范疇(如下圖示)。我們在過去發(fā)現(xiàn)了第一例自然發(fā)生的、生理水平的ROS作為胞內(nèi)信號調(diào)節(jié)棉鈴蟲腦中胰島素信號路徑來實現(xiàn)生命延長 (2017，PNAS)的前期工作基礎(chǔ)上，深入開展FoxO延長生命的機制研究。
圖1. 棉鈴蟲蛹滯育延長生命
本項工作首先用基因敲除技術(shù)和相關(guān)實驗，證明了FoxO是誘導(dǎo)棉鈴蟲蛹滯育、延長生命的關(guān)鍵基因；接著顯示出昆蟲腦中上調(diào)的ROS首先活化FoxO，活化的FoxO通過啟動泛素化基因Ubc的表達(dá)，從而激活泛素蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)；再通過液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法，鑒定出177個泛素化蛋白，這些蛋白主要集中在調(diào)節(jié)蛋白翻譯和轉(zhuǎn)運、代謝和發(fā)育過程，暗示代謝和發(fā)育路徑的基因表達(dá)下調(diào)，其中就包括TGFβ受體1 (TGFβ是調(diào)節(jié)發(fā)育的關(guān)鍵信號路徑，TGFβ受體1則是該路徑的關(guān)鍵控制基因)；最后從多角度證明了TGFβ受體1如何被泛素化、被活化的UPS降解，減少TGFβ發(fā)育信號，導(dǎo)致昆蟲腦的發(fā)育受阻，降低代謝活性，引起滯育的發(fā)生和蛹期生命的延長。這個結(jié)果和過去轉(zhuǎn)錄因子FoxO誘導(dǎo)抗氧化基因表達(dá)來降解自由基、引發(fā)老年壽命的延長是完全不同，工作的核心創(chuàng)新點就是以昆蟲蛹滯育作為模型，首次揭示了ROS通過FoxO延長中青年期生命的新機制。
圖2. 在滯育開始前，泛素化TGFβRI通過FoxO-Ubc-UPS途徑被降解
2022年11月28日，在美國科學(xué)院院刊(PNAS)上在線發(fā)表了李文笙教授和徐衛(wèi)華教授團隊合作的論文，題為“FoxO induces pupal diapause by decreasing TGFβ signaling”。有害生物控制與資源利用國家重點實驗室為第一完成單位，該研究獲得國家基金委重點項目的資助。
