中大新聞網訊（通訊員劉海英）端粒是線性染色體末端的一個保護性結構。由于DNA復制的末端隱縮，端粒長度隨著細胞分裂而縮短，是控制細胞分裂的生物鐘。而癌細胞卻具有延伸端粒的能力，可以無限增殖。大約85%的癌細胞通過端粒酶延伸端粒，另外15%的癌細胞采用端粒延伸替代機制，稱為ALT。ALT細胞主要通過同源重組的方式延伸端粒。通常，ALT腫瘤的惡性程度高于端粒酶陽性腫瘤，具有更強的轉移能力，治療更具挑戰性。
端粒可以轉錄得到一類非編碼RNA稱為TERRA。TERRA從亞端粒區域開始向端粒區域轉錄，因此TERRA包含亞端粒序列和端粒序列兩個部分。TERRA可以插入到端粒DNA雙鏈中，形成R-loop結構，促進端粒同源重組過程中的鏈入侵。大量的TERRA存在會在端粒區域形成大量R-loop結構，不利于端粒的復制；而TERRA數量過少，則不利于端粒DNA損傷的同源重組修復和ALT細胞的端粒延伸。因此TERRA的含量是一把雙刃劍，需要受到精確的調控。我院劉海英副教授團隊長期研究TERRA的表達調控及其對疾病的影響。
繼發現TERRA的轉錄受TCOF1調控后（Xin Nie, et al. Cell Death Differ, 2021），近期中山大學生命科學學院劉海英副教授團隊揭示了TERRA的穩定性調控機制。m6A修飾是廣泛存在的RNA修飾，調控RNA的剪接加工、翻譯、轉運、降解等過程。作者發現TERRA的亞端粒序列而非端粒序列中存在m6A修飾，該修飾由甲基轉移酶METTL3完成，然后被m6A reader蛋白YTHDC1識別并結合。進一步的研究發現m6A修飾調控了TERRA的穩定性，當METTL3或YTHDC1敲低時，TERRA降解速度加快，細胞內TERRA含量下降。
圖1 TERRA的亞端粒序列具有m6A修飾(A)，敲低METTL3 TERRA加速TERRA降解（B）
由于ALT細胞的端粒同源重組依賴于TERRA，METTL3的敲低使得TERRA及端粒R-loop減少，同源重組效率下降，進而使得端粒縮短，最終顯著抑制ALT腫瘤細胞的增殖，而對端粒酶陽性腫瘤細胞無抑制效果。這些結果表明TERRA的穩定性受m6A修飾調控，通過抑制METTL3降低TERRA水平引起端粒不穩定是潛在的ALT腫瘤治療新途徑。
圖2 METTL3敲低抑制端粒同源重組（A），引起端粒縮短（B）,抑制ALT腫瘤細胞生長（C）
該研究結果近日發表在Nucleic Acids Research雜志。中山大學生命科學學院博士畢業生陳麗萍和張燦峰為共同第一作者，劉海英副教授為通訊作者。相關工作得到了國家自然科學基金支持。
