中大新聞網(wǎng)訊（通訊員黃睿、石中山）放射性腦損傷（radiation-induced brain injury，RIBI）是頭頸部腫瘤放療后嚴(yán)重的并發(fā)癥，多發(fā)于放射治療結(jié)束后3-5年，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知障礙或癲癇等癥狀，病理改變?yōu)槟X組織水腫、壞死等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前放射性腦損傷的發(fā)病機(jī)制不明確，治療手段有限，使得放射性腦損傷的臨床防治成為領(lǐng)域內(nèi)的關(guān)鍵難題之一。
2023年1月5日，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院腦科學(xué)研究中心、神經(jīng)科唐亞梅教授團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志上發(fā)表了題為“Microglia drive transient insult-induced brain injury by chemotactic recruitment of CD8+ T lymphocytes”的研究論文，闡明了放射后腦內(nèi)常駐的免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌趨化因子CCL2及CCL8，吸引外周的一種免疫細(xì)胞CD8+ T細(xì)胞浸潤腦組織并引發(fā)腦損傷的機(jī)制，為放射性腦損傷的治療提出新的干預(yù)策略。
該研究在國家自然科學(xué)基金杰出青年項(xiàng)目、重點(diǎn)國際合作項(xiàng)目等基金資助下完成，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院腦科學(xué)研究中心、神經(jīng)科的博士后石中山、喻佩，林偉杰副研究員及研究助理陳斯泰為論文共同第一作者，唐亞梅教授為論文唯一通訊作者。該研究同時(shí)得到了美國梅奧診所的Long-Jun Wu教授及香港中文大學(xué)Ho Ko教授的大力支持。
研究發(fā)現(xiàn)圖示
近年來，在阿爾茲海默癥、帕金森病等神經(jīng)疾病中，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了與外周免疫相關(guān)的T淋巴細(xì)胞對(duì)腦脊液及腦組織的浸潤現(xiàn)象，然而T淋巴細(xì)胞浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制及可能的致病機(jī)理仍有待闡明。
在本研究中，為了系統(tǒng)地研究參與放射性腦損傷的細(xì)胞類型和分子機(jī)制，作者首先對(duì)放射性腦損傷病灶切除手術(shù)中獲得的組織標(biāo)本進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)病灶中存在顯著的CD8+ T細(xì)胞浸潤現(xiàn)象?？紤]到正常腦組織幾乎不存在CD8+ T細(xì)胞，且CD8+ T細(xì)胞在病灶中發(fā)生了顯著的克隆擴(kuò)增，表明了它們很可能發(fā)揮一定的功能。多方面證據(jù)提示浸潤的CD8+ T細(xì)胞可能引起腦組織損傷，作者在放射性腦損傷小鼠模型中用兩種辦法敲除了CD8+ T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)放射性腦損傷明顯減輕，由此證實(shí)了CD8+ T細(xì)胞在介導(dǎo)放射性腦損傷發(fā)生中具有關(guān)鍵作用。
此外，作者還對(duì)放射后CD8+ T細(xì)胞如何浸潤腦組織的機(jī)制展開了進(jìn)一步的探索。通過細(xì)胞互作分析，發(fā)現(xiàn)了一群高表達(dá)CCL2及CCL8等趨化因子的腦內(nèi)常駐細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞亞群可能引發(fā)了CD8+ T細(xì)胞趨化入腦，此外，研究團(tuán)隊(duì)還證明了通過干預(yù)CCL2/CCL8-CCR2/CCR5信號(hào)通路可有效抑制CD8+ T細(xì)胞遷移，顯著減輕放射性腦損傷病灶。
有文獻(xiàn)報(bào)道在諸如腦缺血等其他神經(jīng)疾病中，也存在外周CD8+ T細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤。因此，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索上述CCL2/CCL8-CCR2/CCR5信號(hào)通路是否同樣參與了其他腦疾病，并且最終確定了阻斷該信號(hào)通路可顯著減輕大腦中動(dòng)脈缺血（MCAO）導(dǎo)致的腦損傷。
本研究首次證明了大腦在受到射線或者腦缺血的刺激后，小膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌趨化因子CCL2及CCL8，吸引外周CD8+ T細(xì)胞浸潤，釋放穿孔素和顆粒酶等細(xì)胞毒性因子，引起大腦的繼發(fā)性損傷。同時(shí)，本文也首次為通過抑制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的獲得性免疫來防治放射性腦損傷和腦缺血等腦疾病提供了創(chuàng)新理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
論文鏈接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(22)01082-0
