中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張家軍）北京時間2022年12月30日，國際高水平學術(shù)期刊Nucleic Acids Research（IF=19.160）在線發(fā)表了中山大學數(shù)學學院（廣東省計算科學重點實驗室）張家軍教授課題組的科研成果“Genome-wide inference reveals that feedback regulations constrain promoter-dependent transcriptional burst kinetics”，該成果所建立的數(shù)學模型和統(tǒng)計推斷方法為研究轉(zhuǎn)錄爆發(fā)動力學提供了一種靈活有效的方法，所獲得的結(jié)果將有助于理解細胞發(fā)育和命運決定。中山大學數(shù)學學院駱嵩豪博士和王子豪博士后為共同第一作者，張圳泉博士后為共同作者。中山大學數(shù)學學院周天壽教授為共同通訊作者，張家軍教授為最后通訊作者。

由隨機過程引起的基因表達可變性已成為研究基因調(diào)控的一個核心關(guān)注點。基因通常以不連續(xù)的爆發(fā)方式隨機轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄爆發(fā)被認為是基因表達隨機性的主要代理，并有助于細胞間的變異性，但是調(diào)控轉(zhuǎn)錄爆發(fā)動力學的分子機制仍然難以捉摸。許多實驗研究已經(jīng)為靜態(tài)啟動子結(jié)構(gòu)和序列與轉(zhuǎn)錄爆發(fā)以及由此導致的基因表達可變性之間的聯(lián)系提供了證據(jù)。這種可變性可以通過復雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)從mRNA傳播到蛋白質(zhì)，并進一步傳播到下游靶基因。這提出了重要的問題：在全基因組范圍內(nèi)，靜態(tài)啟動子調(diào)控序列如何編碼轉(zhuǎn)錄爆發(fā)動力學，動態(tài)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)如何形成爆發(fā)動力學?

圖1 一種模型與數(shù)據(jù)“雙驅(qū)動”的全基因組統(tǒng)計推斷框架

在這里，課題組研究人員開發(fā)了一個基于模型驅(qū)動和數(shù)據(jù)驅(qū)動組合的統(tǒng)計框架，以執(zhí)行可擴展的全基因組推斷。該框架使用scRNA-seq數(shù)據(jù)的靜態(tài)快照來推斷轉(zhuǎn)錄爆發(fā)動力學的調(diào)控機制。具體而言，它整合了基因表達可變性、爆發(fā)頻率、爆發(fā)大小和反饋調(diào)控形式等信息。將此推斷方法應(yīng)用于小鼠胚胎成纖維細胞scRNA-seq數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)反饋以不同的方式調(diào)節(jié)爆發(fā)頻率和大小，TATA基因僅在正反饋存在的情況下以高爆發(fā)頻率表達，反饋調(diào)控隱藏了TSS分布對轉(zhuǎn)錄爆發(fā)動力學的影響，以及E -P相互作用只有在正反饋存在的情況下，才主要調(diào)節(jié)爆發(fā)頻率。簡單地說，我們發(fā)現(xiàn)在沒有反饋調(diào)控的情況下，全基因組轉(zhuǎn)錄爆發(fā)動力學的特征與有反饋調(diào)控的情況下不同，這意味著Simpson悖論，一個有趣的統(tǒng)計現(xiàn)象。

圖2 啟動子與反饋調(diào)控共同協(xié)作調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄爆發(fā)動力學

這項工作得到了國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學基金、廣東基礎(chǔ)和應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金、廣州關(guān)鍵領(lǐng)域和發(fā)展計劃項目和廣東中山大學計算科學省重點實驗室等項目的資助。

論文鏈接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac1204/6965449