中大新聞網訊（通訊員戴希安、唐小雨）6月12日，中山大學附屬第六醫院鄧艷紅教授團隊在結直腸癌免疫治療領域的最新研究成果“Remodeling of the immune and stromal cell compartment by PD-1 blockade in mismatch repair-deficient colorectal cancer”（PD-1單抗對錯配修復缺陷結直腸癌的免疫和基質細胞重塑）以原創論著的形式在國際頂級腫瘤學期刊Cancer Cell（IF=38.58）上發表。
該研究已獲得國家自然科學基金、國家重點研發計劃等項目的資助。論文第一作者為附屬第六醫院在讀博士生黎健霞，附屬第六醫院胡華斌副主任醫師、秦歌助理研究員，中山大學中山眼科中心吳成博士為該文的共同第一作者。
這項研究中，鄧艷紅教授團隊基于前瞻性臨床試驗PICC研究（Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022,7(1):38-48）的單細胞轉錄組測序數據，建立了關于PD-1單抗免疫治療錯配修復蛋白缺陷或微衛星不穩定型（dMMR/MSI-H）腸癌腫瘤微環境改變的動態圖譜，闡釋了PD-1單抗治療dMMR/MSI-H結直腸癌的細胞分子機制，并揭示了dMMR/MSI-H腸癌對PD-1治療耐藥的潛在機制是IL-1B主導的炎性環境及Tregs殘留，為dMMR/MSI-H結直腸癌提供了新的免疫治療靶點。
結直腸癌是全球第三位惡性腫瘤。2020年新發病例高達193萬，其相關死亡人數超過90萬。近年來，以PD-1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑已經在多種癌癥的治療中取得突破性進展。在結直腸癌領域，對dMMR/MSI-H亞型的患者施行PD-1單抗治療，可顯著提高有效率和預后，目前，PD-1單抗治療已取代化療成為新的標準治療。然而，即使是dMMR/MSI-H亞型，仍有50%的晚期腸癌患者會出現PD-1單抗的原發或繼發耐藥等情況。
既往研究表明，PD-1單抗的療效在很大程度上取決于腫瘤免疫微環境。在肺癌、腎癌等領域研究發現腫瘤內CD8 T細胞狀態具有巨大異質性，而這些異質性與免疫治療的療效相關。此外，免疫治療不僅能引起CD8 T細胞的狀態改變，還能引起免疫微環境中的其他免疫細胞及非免疫的基質細胞改變。然而，腸癌免疫治療前后的免疫微環境重塑及其對免疫治療療效的影響仍不明確。
考慮到上述問題，鄧艷紅教授團隊基于PICC臨床隊列，通過單細胞測序技術進一步探究PD-1單抗治療dMMR/MSI-H結直腸癌的細胞分子機制，尋找更為精準的治療策略。通過對研究中19例接受PD-1單抗新輔助免疫治療的d-MMR/MSI-H腸癌患者的腫瘤和正常組織標本進行單細胞測序，構建單細胞轉錄圖譜。研究團隊鑒定出腫瘤微環境中41種免疫基質細胞亞群。通過對比治療前及治療后細胞亞群的比例變化，發現PD-1單抗治療通過調節CD8+ Trm細胞等免疫細胞群來介導抗腫瘤反應，為進一步提高PD-1療效提供新思路，具有可觀的轉化前景。
研究團隊首次報道了PD-1單抗誘導的腫瘤完全緩解的過程，在腸癌免疫治療腫瘤完全緩解的應答過程中，PD-1單抗能夠減少促炎因子分泌細胞（IL1B+單核細胞和CCL2+成纖維細胞），促進CD8+ Trm向CD8+ Tem轉換，減少其向耗竭程度更高的CD8+ Trm-mitotic分化；同時減少表達多種免疫共抑制受體的CD4+ Treg細胞，增強CD4-B細胞間CD40LG-CD40輔助信號，促進CD8+ T細胞效應功能。經過對基質細胞亞群的分析，團隊研究發現，HLA-DRA+內皮細胞及CXCL12+成纖維細胞亞群在治療后顯著增加，這兩類細胞在輔助淋巴細胞趨化及激活中發揮著重要作用。
研究圖示
研究團隊進一步發現，上述免疫和基質細胞的重塑過程與慢性炎癥消退介導的免疫抑制消除密切相關。PD-1單抗誘導的病理完全緩解反應中，顯著減少了上述促炎因子分泌細胞及多種炎癥因子，并促進T細胞和B細胞向炎癥消退表型轉化，從而削弱促腫瘤炎癥，減少炎癥環境對CD8細胞功能的抑制作用，進而達到腫瘤完全緩解的最佳療效。然而，在未能達到完全緩解的標本中，促炎型細胞（IL1B+Mono，CCL2+Fibro）及多種促炎因子（IL1A、IL1B等）無明顯消退，炎癥相關Ig B細胞，CD4+Treg細胞，CD8+Trm-mitotic細胞富集，體內實驗證明，炎癥因子IL1β減少完全緩解相關CD8+ T細胞及CD40+ B細胞，增加非完全緩解相關的Treg細胞及耗竭PD-1+CD8 T細胞。對于非完全緩解的耐藥患者，通過聯合靶向炎癥因子和Tregs細胞可能是進一步提高dMMR/MSI-H腸癌患者治療獲益的可行策略。
綜上，研究首次通過單細胞測序技術，闡明了PD-1免疫治療誘導的病理完全緩解反應的免疫基質細胞重塑過程，揭示PD-1單抗誘導dMMR腸癌完全消退的細胞機制。創新性地提出了炎癥消退與抗PD-1免疫應答的關系，并提出促炎型單核細胞IL1B+Mono及促炎因子IL1β、Tregs等可作為潛在聯合靶點，為腫瘤免疫治療機制研究及轉化研究領域提供了豐富的資源，為進一步探索更有效的腫瘤免疫聯合治療策略提供了新方向。
論文鏈接：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00137-X
