40年前，法國(guó)科學(xué)家蒙塔尼第一次分離出艾滋病病毒（HIV），此后時(shí)任美國(guó)衛(wèi)生部部長(zhǎng)瑪格理特·海格勒樂觀預(yù)測(cè)，艾滋病疫苗在兩年內(nèi)就能面世。然而40年后的今天，艾滋病既無(wú)根治性藥物，也無(wú)預(yù)防性疫苗。聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署發(fā)布的報(bào)告顯示，2022年艾滋病平均每1分鐘就奪走1條生命。
“疫苗是人類對(duì)抗傳染病最具效益比的科學(xué)發(fā)明，但艾滋病疫苗研發(fā)卻是全球公認(rèn)的最具挑戰(zhàn)性的科學(xué)難題之一。”中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（深圳）教授孫彩軍表示，迄今尚未發(fā)現(xiàn)可自愈的艾滋病患者，已開展的300余項(xiàng)艾滋病疫苗臨床研究也都以失敗告終。
今年12月1日，是第36個(gè)世界艾滋病日。那么，在現(xiàn)有免疫學(xué)理論框架下我們究竟能否研發(fā)出艾滋病疫苗？人類距離艾滋病疫苗問世究竟還有多遠(yuǎn)？
疫苗研發(fā)為何如此艱難
艾滋病疫苗研發(fā)為何如此艱難？孫彩軍給出了3點(diǎn)原因。
首先，疫苗研發(fā)的速度趕不上病毒突變的速度。孫彩軍表示，HIV基因組具有高度變異性，不同亞型間的變異率高達(dá)20%～35%，同一亞型內(nèi)變異率也可達(dá)7%～20%。“新冠病毒和流感等病毒的變異率與HIV相比，不過是‘小巫見大巫’。”
國(guó)際艾滋病疫苗倡議協(xié)會(huì)副主席達(dá)格納·勞弗曾說(shuō)：“HIV不是一種病毒，而是數(shù)百萬(wàn)種不同的病毒，這給疫苗研發(fā)帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。”
其次，對(duì)HIV的致病機(jī)制研究不夠透徹。“與其他病毒不同，HIV只感染人，幾乎不感染其他物種。即使偶有感染，也不會(huì)引發(fā)明顯的臨床癥狀，導(dǎo)致研究缺少能夠完全模擬人體感染HIV病理反應(yīng)和疾病進(jìn)展的動(dòng)物模型。”孫彩軍解釋道。
最后，也是HIV最與眾不同的一點(diǎn)——目前沒有感染后依靠自身免疫力痊愈的艾滋病患者。“即使是可怕的埃博拉病毒、天花病毒等都有個(gè)體自愈的案例，但艾滋病迄今沒有一例，這導(dǎo)致我們無(wú)法獲知人體內(nèi)哪些潛在的免疫指標(biāo)能夠控制或清除病毒，只能在黑暗中摸索前行。”孫彩軍說(shuō)。
40年間，從滅活疫苗、減毒活疫苗到蛋白亞單位疫苗、病毒載體疫苗、“聯(lián)合疫苗”等，艾滋病疫苗研發(fā)經(jīng)歷了誘發(fā)體液免疫、誘發(fā)T細(xì)胞免疫應(yīng)答、同時(shí)誘發(fā)抗體和細(xì)胞免疫三大階段。遺憾的是，所有臨床試驗(yàn)最終均未成功。
值得一提的是，2009年9月，美國(guó)軍方和泰國(guó)公共衛(wèi)生部等機(jī)構(gòu)合作研制的金絲雀痘病毒載體疫苗初次免疫-gp120重組蛋白疫苗加強(qiáng)免疫策略，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)（RV144）中顯示可使人體感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)降低31.2%。這是人類歷史上第一次在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可檢測(cè)到的疫苗保護(hù)效果。
“從0+0=0到1+1＞2，站在科學(xué)發(fā)展的角度，可以說(shuō)艾滋病疫苗研發(fā)取得了重大突破，但從實(shí)際意義上說(shuō)，31.2%的保護(hù)效力證明疫苗研發(fā)仍然是不成功的，而且不能大規(guī)模推廣。”孫彩軍說(shuō)。
疫苗研發(fā)再現(xiàn)曙光
“當(dāng)前艾滋病疫苗研發(fā)處于低谷期，科學(xué)家們屢戰(zhàn)屢敗、屢敗屢戰(zhàn)。”孫彩軍說(shuō)，他們每一次的努力，都可能給至暗時(shí)刻帶來(lái)曙光。
例如，為應(yīng)對(duì)HIV的高度變異性，科學(xué)家從少數(shù)感染了HIV卻長(zhǎng)期不發(fā)病的一類人體內(nèi)分離到一系列廣譜中和抗體，即一類可中和不同HIV變異株的抗體，其中VRC01單克隆抗體廣譜程度高達(dá)87%。這極大地鼓舞了科學(xué)家繼續(xù)探索艾滋病疫苗的斗志，因?yàn)橹灰茉诮】等梭w內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生廣譜中和抗體，就能有效預(yù)防艾滋病。
在諸多研究策略中，美國(guó)斯克里普斯研究所教授威廉·希夫團(tuán)隊(duì)提出了靶向胚系B細(xì)胞的疫苗策略。該策略認(rèn)為激活胚系B細(xì)胞是產(chǎn)生廣譜中和抗體的關(guān)鍵步驟，但是天然形式的艾滋病Env蛋白通常不能與這些胚系B細(xì)胞結(jié)合。因此，開發(fā)高效結(jié)合胚系B細(xì)胞的免疫原成為該策略的首要目標(biāo)。目前，該策略的I期臨床研究結(jié)果顯示，所有疫苗受試者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，且97%的疫苗受試者體內(nèi)激活了VRC01胚系B細(xì)胞，這標(biāo)志著該團(tuán)隊(duì)朝著開發(fā)安全高效的艾滋病疫苗這一終極目標(biāo)邁出了一大步。
與此同時(shí)，孫彩軍團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，通過把單純皰疹病毒（HSV）改造成疫苗載體，再把HIV抗原克隆進(jìn)去的方式研發(fā)治療性艾滋病疫苗。“HIV最‘狡猾’的一點(diǎn)就是它能整合到宿主基因組中，從而隱藏于細(xì)胞內(nèi)，無(wú)法被殺死。但在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的HSV和HIV共感染的特性，能夠利用HSV有效激活和喚醒潛伏的HIV，同時(shí)讓疫苗誘發(fā)免疫應(yīng)答，將病毒載量控制在檢測(cè)不出的水平。”孫彩軍表示。
全球現(xiàn)有近4000萬(wàn)名艾滋病患者，控制傳染源是避免艾滋病患病人群進(jìn)一步擴(kuò)大的重要舉措之一。“檢測(cè)不到就等于傳播不了，傳播不了就能有效預(yù)防艾滋病患者增加。”孫彩軍說(shuō)，聯(lián)合使用疫苗和雞尾酒療法，即高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，有可能把病毒斬草除根，達(dá)到功能性治愈的效果。目前，該研究正在開展中。
此外，新冠疫情以來(lái)，學(xué)界認(rèn)為以mRNA（信使RNA）技術(shù)為基礎(chǔ)的新冠疫苗的廣泛應(yīng)用給HIV疫苗研發(fā)帶來(lái)了新的曙光。美國(guó)國(guó)家過敏和傳染病研究所病毒致病機(jī)制研究主管保羅·盧索表示，“mRNA 最獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)就是讓人體本身成為了‘疫苗工廠’，因?yàn)閙RNA指導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生HIV的包膜糖蛋白是唯一能夠誘發(fā)保護(hù)性中和抗體的HIV成分。”
孫彩軍稱，上世紀(jì)八九十年代，受限于當(dāng)時(shí)的技術(shù)水平，mRNA艾滋病疫苗沒有研發(fā)成功，但因新冠疫情，該技術(shù)取得了質(zhì)的飛躍。
“利用mRNA技術(shù)就可將疫苗研發(fā)周期縮短為以周或月為單位，這剛好有利于應(yīng)對(duì)HIV突變快的問題。”孫彩軍說(shuō)。
終結(jié)之戰(zhàn)遠(yuǎn)未結(jié)束
目前，艾滋病最常見的療法是雞尾酒療法，通過暴露前預(yù)防治療和暴露后阻斷治療大幅降低高危人群感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)。
“如果患者嚴(yán)格遵照醫(yī)囑，依從性高，可將HIV控制在檢測(cè)不出的水平，擁有與正常人一樣的生命長(zhǎng)度。但雞尾酒療法需終生定時(shí)服藥，患者可能產(chǎn)生藥物副作用，背負(fù)經(jīng)濟(jì)壓力，還要面對(duì)社會(huì)歧視等，因此依從性往往并不理想。”孫彩軍說(shuō)。
我國(guó)每年在艾滋病治療藥物上投入了巨額的經(jīng)濟(jì)成本，且成本隨著艾滋病人群的擴(kuò)大而逐年增長(zhǎng)。但孫彩軍指出，在全球經(jīng)濟(jì)不振的情況下，依賴高額費(fèi)用采購(gòu)維持性藥物控制艾滋病的可靠性越來(lái)越難以保障。
此外，全球已有6例艾滋病患者通過干細(xì)胞移植被治愈。這一消息令人欣喜，但目前只有寥寥幾名病人功能性治愈了艾滋病，考慮到移植手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，以及移植后的免疫排斥反應(yīng)等一系列問題，該療法尚不具備普適性。但其仍具有重大科學(xué)意義，表明艾滋病有治愈的可能。
盡管全球公共衛(wèi)生投資巨大，但仍有約1/3的HIV感染者未被確診或未及時(shí)得到有效治療。要終結(jié)艾滋病流行，還得靠預(yù)防性疫苗和根治性藥物。“仍需要社會(huì)各界的長(zhǎng)期支持和重視，包括搭建學(xué)術(shù)平臺(tái)、打破學(xué)科壁壘、鼓勵(lì)源頭創(chuàng)新、成立多部門多學(xué)科大團(tuán)隊(duì)、提供長(zhǎng)期穩(wěn)定的專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)支持等。”孫彩軍說(shuō)，這場(chǎng)戰(zhàn)役遠(yuǎn)沒到結(jié)束的時(shí)候。
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