中大新聞網(wǎng)訊（通訊員元少春）淋巴細(xì)胞通過(guò)V(D)J 重排機(jī)制產(chǎn)生高度多樣的抗原識(shí)別受體是有頜類脊椎動(dòng)物特異性識(shí)別和防御外界各種病原體的分子基礎(chǔ)。V(D)J重排激活酶RAG1/RAG2復(fù)合物通過(guò)識(shí)別并促進(jìn)抗體基因簇上有限的V、D、J基因片段的重新組合，產(chǎn)生幾乎無(wú)限的抗體分子，是生命從低等向高等演化的重要條件之一。由于V(D)J重排僅在有頜類脊椎動(dòng)物中存在，關(guān)于該機(jī)制是如何起源及演化的，一直是免疫學(xué)家和演化生物學(xué)家共同關(guān)注的前沿科學(xué)問(wèn)題。中山大學(xué)徐安龍教授團(tuán)隊(duì)針對(duì)這一問(wèn)題開(kāi)展了一系列研究，在V(D)J重排機(jī)制的起源，RAG1/2蛋白復(fù)合物的功能演化及調(diào)控等方面取得了重要進(jìn)展。
2016年，徐安龍教授團(tuán)隊(duì)在Cell雜志發(fā)表論文，首次在脊索動(dòng)物文昌魚中發(fā)現(xiàn)了具有轉(zhuǎn)座活性的ProtoRAG轉(zhuǎn)座子，并證實(shí)該轉(zhuǎn)座子的轉(zhuǎn)座方式與V(D)J重排高度相似，為“V(D)J重排機(jī)制的轉(zhuǎn)座子起源假說(shuō)”提供了直接的證據(jù)。隨后，徐教授聯(lián)合耶魯大學(xué)的David G. Schatz和Yong Xiong教授團(tuán)隊(duì)，在Nature雜志上發(fā)表論文，從蛋白結(jié)構(gòu)層面推演了RAG轉(zhuǎn)座酶演化為V(D)J重排激活酶的機(jī)制，進(jìn)一步完善了抗體重排機(jī)制的轉(zhuǎn)座子起源理論。
2020年，徐教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上發(fā)表論文，揭示了文昌魚YY1因子通過(guò)抑制ProtoRAG轉(zhuǎn)座子的轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)座活性，并促進(jìn)宿主基因組的DNA斷裂后修復(fù)，從而維持宿主基因組穩(wěn)定性的機(jī)制。同年，該團(tuán)隊(duì)還從轉(zhuǎn)座子末端重復(fù)序列（TIR）的角度，揭示了V(D)J重排早期的作用模式（Natl Sci Rev, 2020）。
2022年8月，徐安龍教授團(tuán)隊(duì)再次在RAG轉(zhuǎn)座子的起源與演化方面取得重要進(jìn)展，該團(tuán)隊(duì)在National Science Review雜志上發(fā)表了題為“The RAG key to vertebrate adaptive immunity descended directly from a bacterial ancestor”的研究論文。該研究通過(guò)對(duì)68萬(wàn)個(gè)物種的基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行同源序列搜索，在海洋單細(xì)胞藻類（Aureococcus anophagefferens）中找到最為古老且功能完整的AanRAG轉(zhuǎn)座子，從而將RAG轉(zhuǎn)座子的起源追溯至單細(xì)胞真核生物。
作者還系統(tǒng)地梳理了RAG轉(zhuǎn)座子與Transib轉(zhuǎn)座子之間的演化關(guān)系，提出現(xiàn)存的RAG轉(zhuǎn)座子和Transib轉(zhuǎn)座子均來(lái)源于同一祖先——細(xì)菌Transib轉(zhuǎn)座子，全面闡明了古老的RAG基因在生物演化過(guò)程中的適應(yīng)性變化。中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陶鑫博士（現(xiàn)中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授）為該論文的第一作者，徐安龍教授和元少春教授為該論文的共同通訊作者。該研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金，科技部重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)，中組部青年人才項(xiàng)目等的資助。
圖 RAG轉(zhuǎn)座子的起源及演化模式
通過(guò)對(duì)重排激活酶RAG基因的起源及功能演化開(kāi)展研究，徐安龍教授團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)揭示脊椎動(dòng)物適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的轉(zhuǎn)座子起源及演化歷程。該團(tuán)隊(duì)同時(shí)還獲得不同物種的RAG轉(zhuǎn)座子序列，為研究RAG重組酶的功能演變，利用RAG轉(zhuǎn)座子開(kāi)展遺傳操作的應(yīng)用提供了豐富的研究材料。
論文鏈接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwac073
