中大新聞網(wǎng)訊（通訊員謝文強(qiáng)）自身免疫性疾病是指免疫系統(tǒng)攻擊機(jī)體自身，導(dǎo)致局部或系統(tǒng)性炎癥或組織破壞的一類疾病。目前自身免疫性疾病超過80余種，年發(fā)病人數(shù)超過670萬，總患病人數(shù)超過5.7億，其中以中青年女性多見。自身免疫性疾病已經(jīng)被認(rèn)為是繼心血管疾病和腫瘤之后的第三大威脅人類健康的疾病。由于自身免疫性疾病較高的患病率和致殘率，給社會(huì)帶來極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而，自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，尚未完全闡明。
T細(xì)胞免疫耐受缺失被認(rèn)為是導(dǎo)致自身免疫性疾病發(fā)生的一個(gè)重要因素。T細(xì)胞激活過程需要抗原提呈細(xì)胞的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）提供第一信號，同時(shí)需要共刺激分子提供的共刺激信號。與此同時(shí)，免疫負(fù)調(diào)控分子提供的共抑制信號抑制T細(xì)胞活化。大量文獻(xiàn)表明CTLA-4和PD-1等免疫負(fù)調(diào)控分子缺失引起自身免疫性疾病。然而，相對于腫瘤中免疫負(fù)調(diào)控分子的研究，免疫負(fù)調(diào)控分子在自身免疫性疾病中的研究還處于起步階段。目前已批準(zhǔn)通過的靶向免疫負(fù)調(diào)控分子治療自身免疫性疾病的藥物非常有限，且在使用過程中存在發(fā)生感染及腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，急需獲取可有效調(diào)控自身免疫性疾病的免疫負(fù)調(diào)控新分子并開發(fā)靶向治療藥物。
2022年9月30日，中山大學(xué)附屬口腔醫(yī)院王智教授團(tuán)隊(duì)在Science Advances雜志發(fā)表題為“Regulation of autoimmune disease progression by Pik3ip1 through metabolic reprogramming in T cells and therapeutic implications”的研究論文。該研究通過分析多種自身免疫性疾病患者外周血T細(xì)胞表型，并進(jìn)行體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了新型免疫負(fù)調(diào)控分子Pik3ip1有助于維持T細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)，Pik3ip1的缺失促進(jìn)自身免疫性疾病的進(jìn)展。該研究揭示了Pik3ip1在自身免疫性疾病進(jìn)展中的保護(hù)作用，并為靶向Pik3ip1治療自身免疫性疾病提供依據(jù)。
研究人員既往發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中免疫負(fù)調(diào)控分子Pik3ip1可以通過抑制T細(xì)胞功能發(fā)揮促進(jìn)腫瘤生長的作用。然而，Pik3ip1在自身免疫性疾病中的作用及機(jī)制目前尚不清楚。研究人員首先通過臨床樣本檢測發(fā)現(xiàn)多種自身免疫性疾病患者T細(xì)胞的Pik3ip1表達(dá)均較健康人明顯降低，且患者T細(xì)胞Pik3ip1的表達(dá)與疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)性密切相關(guān)。進(jìn)一步探究自身免疫性疾病患者體內(nèi)T細(xì)胞的表型，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞Pik3ip1表達(dá)下調(diào)伴隨T細(xì)胞活化、效應(yīng)分子分泌以及IL-17等炎性因子升高。為了探究自身免疫性疾病患者體內(nèi)T細(xì)胞Pik3ip1表達(dá)下調(diào)的原因，研究人員通過篩選及體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)IL-21可以通過p38 MAPK/ADAM17軸下調(diào)T細(xì)胞Pik3ip1表達(dá)。
研究人員進(jìn)一步利用T細(xì)胞特異性敲除Pik3ip1的cKO小鼠和對照小鼠構(gòu)建實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎模型（EAE），體內(nèi)探究T細(xì)胞Pik3ip1在自身免疫性疾病進(jìn)展中的作用。結(jié)果顯示，cKO小鼠相較于對照小鼠具有更嚴(yán)重的疾病表型。cKO小鼠脾臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中炎性T細(xì)胞的數(shù)量及比例增加。通過進(jìn)一步探究，研究人員發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞Pik3ip1缺失導(dǎo)致的T細(xì)胞異常激活是通過缺氧誘導(dǎo)因子（Hif1α）介導(dǎo)的代謝重編程實(shí)現(xiàn)的。簡言之，T細(xì)胞Pik3ip1缺失引起Hif1α表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞氧化磷酸化水平下降，糖酵解水平升高，T細(xì)胞過度激活。在小鼠體內(nèi)使用Hif1α抑制劑也可以有效逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞Pik3ip1缺失導(dǎo)致的EAE疾病的加重及T細(xì)胞的異常激活。
圖：Pik3ip1調(diào)控自身免疫性疾病進(jìn)展的機(jī)制示意圖
本研究提出并證實(shí)了新的T細(xì)胞負(fù)調(diào)控分子Pik3ip1通過代謝重編程作用于炎性環(huán)路，Pik3ip1/Hif1α/糖酵解軸是自身免疫性疾病的潛在治療靶標(biāo)。
中山大學(xué)附屬口腔醫(yī)院王智教授為本研究通訊作者，口腔醫(yī)學(xué)專業(yè)博士謝文強(qiáng)、附屬口腔醫(yī)院房娟主治醫(yī)師、口腔醫(yī)學(xué)專業(yè)博士研究生單忠艷和郭君怡為本研究共同第一作者。
