我校腫瘤防治中心貝錦新研究員聯合國際研究團隊，率先完成了首個大規模鼻咽癌患者生存相關的遺傳學研究，涉及來自中國南方和新加坡等地多個隊列的5553例患者，發現RPA1基因變異與鼻咽癌患者總體生存期長短相關，進一步研究RPA1生物學功能，說明其可作為鼻咽癌預后分子標志物和放射治療增敏的潛在靶標。
貝錦新研究員研究團隊
該原創性研究成果于3月20日在線刊登于國際知名期刊Advanced Science，題目為“遺傳變異與鼻咽癌生存期：多隊列的外顯子組水平關聯分析”。我校腫瘤防治中心郭允苗（博士后）、陳杰榮（博士生）、馮燕純（博士生），新加坡國立癌癥中心Melvin Chua博士，我校中山醫學院曾燕妮博士為共同第一作者；我校腫瘤防治中心貝錦新研究員、曾益新院士、麥海強教授和新加坡基因組研究所劉建軍教授為論文共同通訊作者。
鼻咽癌是來源于鼻咽上皮細胞的惡性腫瘤，好發于中國南方、東南亞和北非等地區，尤其在廣東地區其發病率最高，亦有“廣東瘤”之稱。近年來隨著放療技術的不斷改進和放化療結合治療方案的廣泛使用，鼻咽癌患者的總體生存率得以大幅提高。目前鼻咽癌治療方案的制定仍依賴于傳統TNM分期系統，但同一臨床分期患者治療效果存在差異，說明該分期系統存在局限性；并且，腫瘤復發和轉移仍是導致治療失敗、限制鼻咽癌患者生存率進一步提高的主要原因。因此，鑒定有效的預后預測分子標記物對于指導制定臨床治療方案，從而實現對患者的精準治療具有重要的意義。
該研究充分利用我校腫瘤防治中心在國內外鼻咽癌診治方面的優勢基礎，總共納入了自2003年至2015年就診于我校腫瘤防治中心的5008例鼻咽癌患者，并聯合自2008年至2018年就診于新加坡國立癌癥中心的545例鼻咽癌患者，具有研究隊列規模大、時間跨度長等優勢特點。2012年起，利用芯片技術獲得全外顯子范圍的遺傳學信息，通過關聯分析和兩階段多個獨立人群樣本相互驗證，發現位于17號染色體上RPA1基因3′-UTR區域的單核苷酸多態性（SNP）位點rs1131636與鼻咽癌患者總生存時長呈顯著關聯，攜帶風險等位基因的患者其死亡風險增加了33%（見下圖）。
RPA1遺傳變異影響鼻咽癌患者預后的作用機制
功能學研究發現，位于RPA1基因3′-UTR區域的rs1131636位點對RPA1基因的表達起重要的調控作用。體外細胞模型實驗結果表明，RPA1表達上調能夠促進鼻咽癌細胞的增殖、侵襲和轉移并且提高其對放療的抵抗性；動物實驗結果也證實了RPA1表達上調能夠提高鼻咽癌細胞在小鼠體內的成瘤能力；在復發患者腫瘤中，RPA1表達水平顯著增加，提示RPA1在鼻咽癌的進展過程中發揮著重要的作用。進一步研究發現，該rs1131636位點等位基因C提高與miR-1253結合能力，抑制其上游基因RPA1的正常翻譯，降低RPA1蛋白水平。這些結果提示，相比于rs1131636-CT和-TT基因型，攜帶-CC基因型患者腫瘤在miR-1253作用下，RPA1表達水平下降，放射射線敏感性提高，腫瘤惡性程度降低，預后情況良好。
該項研究成果首次發現RPA1基因可作為新的鼻咽癌預后預測分子標記物，同時RPA1是潛在的放療增敏劑和靶向藥物作用靶點，為后續開展疾病的精準治療和藥物研發提供了堅實的理論基礎，有望最終提高鼻咽癌患者的治療效果和遠期生存率。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201903727
