膜受體EGFR擴增以及其下游的絡(luò)氨酸激酶信號通路激活是腦膠質(zhì)瘤的顯著特點之一，但維持腦膠質(zhì)瘤中EGFR持續(xù)細胞膜定位以及EGFR信號通路激活的機制仍未完全明了。
近日，我校附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科張弩教授課題組發(fā)現(xiàn)來自于EGFR基因的14、15外顯子的環(huán)狀RNA環(huán)狀circ-EGFR在腦膠質(zhì)瘤干細胞系（BITC）中顯著高表達，臨床研究結(jié)果顯示低表達circ-EGFR患者預(yù)后更好，提示其作為一個促癌基因的可能性。課題組通過對circ-EGFR進行預(yù)測分析，發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA中包含一個開放的無限閱讀框，可以滾環(huán)翻譯一個新的蛋白質(zhì)復(fù)合體Rolling-translated EGFR（rtEGFR）。機制研究發(fā)現(xiàn)，rtEGFR通過結(jié)合EGFR維持EGFR膜定位而持續(xù)激活致癌EGFR信號通路，進而促進BITC發(fā)生和進展。在動物實驗中，circ-EGFR缺失抑制了BTIC的致瘤性，提高了尼妥珠單抗治療GBM的效率，表明rtEGFR在EGFR驅(qū)動的GBM中起重要作用。
該研究首次系統(tǒng)性報道了真核生物中無限滾環(huán)翻譯模式產(chǎn)生的功能性蛋白質(zhì)。由于circ-EGFR在BTIC中相對于正常星形膠質(zhì)細胞或神經(jīng)干細胞(NSC)有選擇性表達，為單克隆抗體或小分子抑制劑靶向GBM中rtEGFR提供了新的治療策略（圖1）。
圖1：rtEGFR在BTIC中維持EGFR膜定位并持續(xù)激活EGFR信號通路
該研究成果“Rolling-translated EGFR Variants Sustain EGFR Signaling and Promote Glioblastoma Tumorigenicity”在線發(fā)表于國際知名學(xué)術(shù)期刊 NEURO-ONCOLOGY（IF=10.247，JCR一區(qū)）。我校附屬第一醫(yī)院為第一作者單位和唯一通訊作者單位，第一作者為附屬第一醫(yī)院博士后劉翼、李中軍和研究助理張茂雷，唯一通訊作者為附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科張弩教授。上述研究工作得到國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃等項目的資助。
