2021年1月14日，我校附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科張弩教授團(tuán)隊(duì)研究成果“A novel protein encoded by circular SMO RNA is essential for hedgehog signaling activation and glioblastoma tumorigenicity”在線發(fā)表于國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Genome Biology（IF=10.806， JCR一區(qū)），附屬第一醫(yī)院為第一作者和唯一通訊作者單位。第一作者為附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科博士研究生吳序嘉、孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科肖頌華教授、附屬第一醫(yī)院科研助理張茂雷。唯一通訊作者為附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科張弩教授。該文章依托于附屬第一醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院實(shí)驗(yàn)平臺(tái)完成。
Hedgehog信號(hào)通路是正常發(fā)育過(guò)程中的必不可少的分子通路，但是成人中Hedgehog信號(hào)通路的持續(xù)過(guò)度激活卻導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生進(jìn)展，包括膠質(zhì)瘤。Hedgehog通路在靜息狀態(tài)下，SMO持續(xù)受到PTCH的抑制；當(dāng)HH配體結(jié)合PTCH時(shí)，SMO受到的抑制被解除，進(jìn)一步激活下游轉(zhuǎn)錄因子Gli，調(diào)控靶基因表達(dá)。膽固醇的結(jié)合與修飾對(duì)SMO的激活是必須，但是膽固醇調(diào)控SMO激活的具體機(jī)制仍不清楚。
圖：文章發(fā)現(xiàn)總結(jié)
為了進(jìn)一步研究這條通路，張弩教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)12對(duì)膠質(zhì)瘤癌和癌旁樣本環(huán)狀RNA測(cè)序，鎖定一個(gè)高豐度的、在膠質(zhì)瘤中顯著高表達(dá)、且由Hedgehog信號(hào)通路主要成員SMO基因所形成的環(huán)狀基因Circ-SMO，進(jìn)一步的研究證實(shí)，Circ-SMO編碼一個(gè)全新的蛋白，命名為SMO-193a.a.。SMO-193a.a.參與了膠質(zhì)瘤干細(xì)胞自我更新和干性維持，并促進(jìn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的體內(nèi)成瘤能力。通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，SMO-193a.a.結(jié)合SMO母蛋白的N端，作為膽固醇的“搬運(yùn)工”，通過(guò)運(yùn)輸膽固醇實(shí)現(xiàn)對(duì)SMO的激活，且SMO-193a.a.上游調(diào)控分子FUS能被shh/Gli1轉(zhuǎn)錄激活，從而形成Shh/Gli1/FUS/SMO-193a.a.正反饋的激活環(huán)路。SMO-193a.a.在膠質(zhì)瘤患者中高表達(dá)并提示更差的預(yù)后，具有作為新的膠質(zhì)瘤診斷治療靶點(diǎn)的潛能。
上述研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃青年科學(xué)家項(xiàng)目“環(huán)狀RNA翻譯蛋白質(zhì)的調(diào)控過(guò)程與生物學(xué)功能”、國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金以及面上項(xiàng)目等項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-020-02250-6
