近日，我校附屬第一醫院神經外科張弩教授團隊研究成果“An Upstream Open Reading Frame in Phosphatase and Tensin Homolog (PTEN) Encodes A Circuit Breaker of Lactate Metabolism”在線發表于國際知名學術期刊Cell Metabolism （IF=21.567，JCR一區），附屬第一醫院為第一作者和唯一通訊作者單位。第一作者為附屬第一醫院博士后黃努努、博士后李凡瀅、科研助理張茂雷和周煌凱。唯一通訊作者為附屬第一醫院神經外科張弩教授。該文章依托于附屬第一醫院精準醫學研究院實驗平臺完成。
從代謝角度看，GBM腫瘤細胞可分為靜息細胞和快速增殖細胞。迄今為止，具有干細胞特性的靜息的GBM細胞被認為是GBM腫瘤發生、耐藥和復發的主要原因。雖然目前還沒有針對這些更新更慢的靜息GBM細胞的有效治療策略，但其獨特的生物學特性已引起人們的關注。其中最顯著的特性就是，快速增殖的普通腫瘤細胞更喜歡有氧糖酵解（Warburg效應），而增殖更慢的靜息GBM細胞則更傾向于利用氧化磷酸化作為供能方式。最新體內研究表明，在腫瘤中，乳酸比葡萄糖更適合作為TCA循環的供能碳源。然而具體的分子機制尚不明確。
該研究通過分析10對膠質瘤癌和癌旁樣本核糖體印記測序，結果發現在PTEN mRNA的5`UTR存在一個在膠質瘤樣本中明顯低表達并且可編碼31個氨基酸的的uORF，命名MP31。MP31定位于線粒體，通過與線粒體中的乳酸脫氫酶競爭結合NAD+從而抑制線粒體中乳酸轉化為丙酮酸。敲除鼠中MP31的同源基因MP35可以增強小鼠整體的乳酸代謝水平。而在小鼠膠質細胞中條件敲除MP31的同源基因MP35可促發膠質瘤并縮短小鼠的生存期，說明MP31在膠質瘤中是一個抑癌基因。小鼠腹腔注射人工合成的MP31多肽可以穿過血腦屏障，能明顯抑制膠質瘤病人來源移植瘤的生長以及延長GBM移植瘤小鼠的生存期同時無明顯的神經毒性。該研究表明MP31多肽有望成為臨床膠質瘤治療的全新候選藥物（圖1）。若在后期臨床實驗進一步證實有效，有望打破膠質瘤臨床治療唯一一線藥物只有TMZ的現狀。
圖1. MP31調控乳酸代謝的模式圖
上述研究工作得到國家重點研發計劃青年科學家項目“環狀RNA翻譯蛋白質的調控過程與生物學功能”、國家自然科學基金優秀青年基金以及面上項目等項目的資助。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30663-X?dgcid=raven_jbs_etoc_email
