近日，我校中山醫學院陳小舒教授團隊與附屬第一醫院胡爭研究員團隊在位置效應及其外部性的研究中取得新進展，研究結果“Transcriptome Analysis in Yeast Reveals the Externality of Position Effects”于2021年4月19日在進化生物學領域國際知名雜志Molecular Biology & Evolution在線發表。
基因整合到基因組中是在自然和人工條件下普遍觀察到的主要基因組改變類型。根據基因組整合的位置，整合基因的活性會發生很大變化，這種現象通常稱為“位置效應”。該團隊最新的研究表明基因組整合的位置也影響整合位點周圍基因的表達，這種現象稱為位置效應的“外部性”。通過對將GFP整合到野生型酵母菌株的不同基因座中，并分別對大約250個構建的酵母菌株進行轉錄組測序，研究發現在富含必需基因的基因組區域中GFP表達水平降低，而整合位點附近的基因表達水平降低更嚴重。進一步利用公共組蛋白修飾譜的聯合分析表明，這種效應與H3K4me2有關。更重要的是，研究發現鄰近基因表達的變化，而不是插入基因的表達水平，顯著改變了細胞的生長速度。
研究結果與鄰近基因之間對轉錄資源的競爭的理論相一致，對位置效應先前未曾了解的影響提供了明確的證據，這具有深刻的理論和實踐意義。首先，傳統的位置效應研究著眼于基因組局部環境對整合到基因組中的目的基因的影響，但很大程度上忽略了同一枚硬幣的另一面，即整合后的基因如何影響基因組局部環境，即位置效應的“外部性”。研究的轉錄組數據證明了這種外部性的存在及其對整合位點周圍數十個基因的影響。因此，研究揭示了位置效應一種新穎的調控機制，并為目前對位置效應外部性的研究提供了最大的數據集。其次，研究發現了位置效應的外部性至少可以通過必需基因的局部密度以及H3K4me2組蛋白修飾的水平來解釋。這兩個因素都與相鄰基因之間的轉錄競爭模型相一致，從而提供了位置效應及其外部性的新穎機制。第三，通過同時測量這些構建的酵母菌株的生長速率，研究意外地發現，細胞適應性與整合位點周圍基因的表達變化顯著相關，但與整合基因GFP的表達水平無關，該結果強調了位置效應的外部性在確定表型效果中的不可忽略的作用。這些研究為基因工程的改良提出了嶄新的研究思路和研究方向，并對了解病原微生物的致病性、流行性與耐藥性過程具有重要的指導意義。
位置效應的外部性及其對整合的外源基因總產量影響的示意圖
陳小舒教授團隊碩士研究生桂倩和博士研究生鄧舒韻為該論文的第一作者，胡爭研究員和陳小舒教授是論文的共同通訊作者。本研究受到國家重點研發計劃，國家傳染病防治重大專項，國家自然基金委面上項目等項目的支持。
論文鏈接：https://academic.oup.com/mbe/advance-article/doi/10.1093/molbev/msab104/6237911
