血管鈣化導致血管壁變硬和彈性回縮受損、血流動力學不穩定、心臟后負荷增加，是心血管死亡的重要病變，迄今為止，其發病機制仍不清楚，缺乏有效治療手段，是臨床難題。
2021年7月15日，我校附屬第八醫院黃輝教授團隊在Journal of Clinical Investigation發表了題為“ALKBH1-demethylated DNA N6-methyladenine modification triggers vascular calcification via osteogenic reprogramming in chronic kidney disease”的文章，闡明了ALKBH1介導的DNA 6mA去甲基化修飾血管鈣化中的關鍵作用，為血管鈣化的早期診斷和藥物開發提供了新的潛在靶分子。
該研究以慢性腎臟病為研究模型，檢測了伴有或不伴有主動脈弓鈣化的患者的白細胞中6mA水平，發現白細胞中6mA水平隨血管鈣化嚴重程度的增加而顯著降低；在血管鈣化患者中，ALKBH1 mRNA和蛋白水平明顯升高，而N6AMT1等表觀遺傳修飾酶表達無明顯差異，表明主要是ALKBH1參與了鈣化過程的6mA修飾調控，這些結果在慢性腎臟病小鼠模型中得以重復。同時，研究者利用敲低或過表達ALKBH1的腺相關病毒感染慢性腎臟病小鼠的動脈，發現敲低ALKBH1會抑制血管鈣化，過表達ALKBH1會促進血管鈣化。進一步發現小鼠原代VSMC在過表達ALKBH1時骨形態發生蛋白2（BMP2)降低，揭示了ALKBH1介導的成骨重編程和鈣化依賴于 BMP2。機制上，ALKBH1去甲基化DNA 6mA修飾可以促進八聚體結合轉錄因子4(Oct4)與BMP2啟動子結合并激活BMP2轉錄，BMP2通過增加骨形成的決定性轉錄因子RUNX2表達來促進VSMC成骨重編程和血管鈣化，該分子機制進一步通過平滑肌特異性敲除Oct4所驗證。
該臨床研究建立了動態減少的DNA 6mA修飾與血管鈣化進展之間的關聯；機制結果證明了ALKBH1去甲基化DNA 6mA修飾在慢性腎病中的鈣化影響。從臨床角度來看，將來需要進一步研究DNA 6mA水平作為早期診斷方法和ALKBH1抑制作為預防血管鈣化的潛在治療策略。
圖1. ALKBH1介導的DNA 6mA去甲基化修飾促進血管鈣化
該研究成果發表后得到業內廣泛關注，其中Rush University醫學院Jochen Reiser教授在同期雜志發表了題為“ALKBH1 reduces DNA N6-methyladenine to allow for vascular calcification in chronic kidney disease”的評價，指出：“該研究為闡明血管鈣化的分子機制提供了新的見解，也為其早期診斷提供了新的生物標志物”。
博士生歐陽柳（中山大學孫逸仙紀念醫院），蘇曉燕（東華醫院），黎文信（中山大學附屬第八醫院），唐良秋（粵北醫院），為本文的共同第一作者，黃輝教授為論文的獨立通訊作者。
