中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張玉琦）心律失常（Arrhythmia）影響著全球超過(guò)1200萬(wàn)人，且發(fā)病率也在不斷上升，是心源性猝死的主要原因之一。心律失常誘發(fā)因素眾多，研究表明交感神經(jīng)系統(tǒng)（Sympathetic nervous system, SNS）活動(dòng)異常和心外膜脂肪(Epicardial adipose tissue, EAT)增厚是心律失常發(fā)生的重要的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。心外膜脂肪包繞著大部分心臟交感神經(jīng)，兩者特殊的位置關(guān)系提示心外膜脂肪和心交感神經(jīng)之間的相互作用可能在心律失常發(fā)生中扮演重要的角色。然而，由于物種差異和倫理限制，目前尚無(wú)直接證據(jù)證明脂肪-交感神經(jīng)相互作用參與心律失常的發(fā)生。
近日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院李偉強(qiáng)教授、項(xiàng)鵬教授團(tuán)隊(duì)、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院朱潔明教授團(tuán)隊(duì)和高州市人民醫(yī)院朱秀龍教授團(tuán)隊(duì)合作在Cell Reports Medicine雜志上發(fā)表題為“The adipose-neural axis is involved in epicardial adipose tissue-related cardiac arrhythmias”的文章，成功揭示了心外膜脂肪-心交感神經(jīng)在心律失常中的重要作用并解析了其作用機(jī)制。
該研究利用干細(xì)胞來(lái)源的心肌細(xì)胞、交感神經(jīng)元和脂肪細(xì)胞建立了交感-心肌、脂肪上清-心肌、脂肪上清-交感-心肌等三種不同的共培養(yǎng)體系，檢測(cè)這些共培養(yǎng)條件下心肌細(xì)胞的鈣瞬變情況（鈣瞬變是由興奮沖動(dòng)所誘發(fā)的心肌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)瞬時(shí)性鈣增高，是心肌細(xì)胞重要的Ca2+處理特性，與心肌細(xì)胞收縮節(jié)律密切相關(guān)）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞與脂肪上清或交感神經(jīng)共培養(yǎng)時(shí)，心肌細(xì)胞發(fā)生鈣瞬異常的頻率較未處理的心肌細(xì)胞無(wú)顯著改變；然而，培養(yǎng)體系中同時(shí)加入脂肪上清和交感神經(jīng)時(shí)（即三者共培養(yǎng)組），心肌細(xì)胞鈣瞬變異常的發(fā)生頻率明顯高于其他兩兩共培養(yǎng)體系。同時(shí)，微電極陣列檢測(cè)結(jié)果顯示三者共培養(yǎng)組中，心肌細(xì)胞電傳導(dǎo)模式改變，發(fā)生類(lèi)似心律失常樣改變。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞因子leptin通過(guò)leptin受體激活SOCS3進(jìn)而抑制JAK2/SATA3通路，促使交感神經(jīng)分泌更高水平的神經(jīng)遞質(zhì)。同時(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)主要依賴(lài)于神經(jīng)肽Y（NPY）與Y1R的相互作用導(dǎo)致心肌細(xì)胞的節(jié)律異常。 臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明，心外膜脂肪增厚的房顫患者其冠狀竇血清中NPY的含量遠(yuǎn)高于非心外膜脂肪增厚的房顫患者，且與房顫的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。
最后，研究人員探討了NPY誘發(fā)心肌細(xì)胞節(jié)律異常的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)三者共培養(yǎng)組的心肌細(xì)胞內(nèi)鈣/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶 II （CaMKⅡ）、鈉鈣交換體（NCX）活性升高，導(dǎo)致延遲后除極（DADs）增加，引起心肌細(xì)胞鈣瞬變異常，產(chǎn)生心律失常樣改變。而Y1受體抑制劑、CaMKⅡ抑制劑、NCX抑制劑可以有效阻斷NPY的致心律失常作用。
綜上所述，該研究通過(guò)建立共培養(yǎng)模型模擬心臟組織微環(huán)境，深入探討心外膜脂肪相關(guān)心律失常的發(fā)生機(jī)理。研究結(jié)果表明，脂肪因子leptin激活交感神經(jīng)，促使其分泌更高水平的NPY。NPY通過(guò)Y1R受體引起心肌細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)異常，誘發(fā)心肌細(xì)胞心律失常樣改變。抑制Y1R和下游鈣信號(hào)相關(guān)蛋白可以有效阻斷NPY的作用。該研究證實(shí)脂肪-神經(jīng)軸參與心律失常的發(fā)生，為心律失常的治療提供了潛在的新靶點(diǎn)。同時(shí)，也為研究EAT/ 交感神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制、探索預(yù)防/治療策略提供有力的工具。
中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院的李偉強(qiáng)教授、項(xiàng)鵬教授，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院朱潔明教授和高州市人民醫(yī)院朱秀龍教授為共同通訊作者；團(tuán)隊(duì)成員范玉寶博士、黃珊珊博士和李蘇華副主任醫(yī)師為共同第一作者。
