中大新聞網訊（通訊員舒崖清）近日，附屬第三醫院腦病中心神經免疫團隊在神經病學旗艦期刊Annals of Neurology（中科院一區Top，IF=11.2）發表了題為 “Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy is associated with HLA-A*3303 and HLA-DPB1*0501”的研究論文。該研究由附屬第三醫院腦病中心神經免疫團隊聯合德國Borstel研究中心及海南婦女兒童醫學中心等國內外16家單位共同完成。腦病中心舒崖清為論文第一作者；附屬第三醫院客座教授、德國Borstel研究中心余新華，腦病中心邱偉為論文共同通訊作者。
自身免疫性膠質纖維酸性蛋白星形膠質細胞病（GFAP-A）是一種新型的神經系統自身免疫病，臨床表現為腦膜、腦實質、脊髓、視神經、周圍神經受累。GFAP-A屬于罕見病，好發于青壯年，臨床異質性強，機制不清楚，極易誤診且預后差，給家庭和社會帶來沉重負擔。因此，闡明該病發病病因與機制甚為關鍵。
本研究在國際上率先對GFAP-A疾病HLA基因進行鑒定分析，發現GFAP-A發病易感性相關的基因：HLA-A*3303和HLA-DBP1*0501。另外，除了和疾病的易感性相關外，HLA-A*3303還和臨床指標顯著相關，提示這一HLA- I類分子和疾病的嚴重程度和/或對治療的反應相關。
通過對HLA基因分型發現，GFAP-A疾病易感性和HLA-A*3303 (OR = 2.02, 95% CI = 1.32 – 3.06, P = 0.00072, Padj. = 0.046) 以及HLA-DBP1*0501 (OR = 0.51, 95% CI = 0.36 – 0.71, P = 0.000048, Padj. = 0.0062) 顯著相關。
進一步分析發現，和不攜帶HLA-A*3303的GFAP-A患者相比，攜帶HLA-A*3303的GFAP-A患者臨床指標也存在顯著差異，例如住院時長更長，血糖水平更高等（圖1）。
圖1 HLA-A*33與臨床指標住院時間以及血糖水平的關系
最后，研究人員預測了GFAP蛋白中與HLA-A*3303和DPB1*0501這兩個疾病相關HLA分子結合的肽段，并且對這些肽段與相應的HLA分子的相互作用進行了三維結構的模擬分析（圖2）。
圖2 HLA-GFAP蛋白相互作用的三維結構模擬
本研究提示自身反應性T細胞 (尤其是CD8+ T 細胞) 參與了GFAP-A疾病的發生和進展。因此，該研究首次揭示HLA等遺傳因素在GFAP-A發病中的作用，不僅為GFAP-A遺傳免疫研究奠定基礎，還為臨床精準治療GFAP-A提供新思路。
近年來，腦病中心邱偉、舒崖清課題組一直致力于自身免疫性腦炎這一類罕見病臨床與基礎研究。聯合國內同行，建立臨床隊列，課題組從遺傳病因學、機制、診斷標記物等多維度進行深入探討，取得了一系列原創性研究成果：首次發現了自身免疫腦炎睡眠相關的腦電生物標志物（Neurology，2024，已接收）；首次構建NMDAR腦炎的人源化小鼠模型（Journal of Neuroinflammation，2023）；首次報道NMDAR腦炎易感基因HLA_DRB1*16:02（Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry，2019）等。未來，附屬第三醫院腦病中心將繼續依托國家神經區域醫療中心（中南區）的建設，全力發揮神經免疫團隊的亞專科優勢，積極與國內、國外同行合作研究，促進診療水平提升，更好滿足人民群眾健康需求。
