中大新聞網訊（通訊員張玉琦）2024年2月6日，中山醫學院趙萌教授和孫逸仙紀念醫院蔣琳加教授團隊在Nature Cell Biology雜志上發表題為“SHP-1 inhibition targets leukaemia stem cells to restore immunosurveillance and enhance chemosensitivity by metabolic reprogramming”的研究論文。該研究揭示了磷酸酶SHP-1在維持白血病干細胞化療耐藥性和免疫逃逸中的重要作用，為急性髓系白血病治療提出了新的策略。
急性髓系白血病（AML）是成人中最常見的惡性血液系統疾病之一，即使在常規化療和靶向藥物治療的條件下，其五年生存率仍然不足50%。白血病干細胞（LSC）存在極其明顯的細胞異質性，這種異質性在不同LSC亞群之間表現出各自獨特的生物學特性和生存策略，導致針對LSC的靶向治療面臨極大挑戰，成為AML治療成功的關鍵性障礙。研究團隊運用單細胞測序技術對AML小鼠模型和人類患者樣本進行了系統分析，發現化療耐藥的靜息態LSC（chemoresistant LSC, crLSC）和快速增殖的活化態LSC（cycling LSC）在細胞周期、能量代謝、化療耐藥和免疫逃逸等生物學特征存在顯著差異。
團隊發現非受體型酪氨酸磷酸酶SHP-1（PTPN6）對AML的LSC有重要調控作用。已知SHP-1通過對特定底物的去磷酸化作用，負調控多種細胞信號通路，從而抑制免疫細胞的過度活化，維持免疫系統穩態。此外，團隊前期研究揭示SHP-1對維持正常造血干細胞（HSC）靜息狀態有重要作用。基于此，研究團隊首先發現SHP-1在AML的crLSC中表達水平顯著高于cycling LSC和正常HSC。并進一步通過體內實驗證實，敲除或抑制SHP-1能夠有效地將耐藥crLSC轉變為對化療更敏感的cycling LSC，從而顯著提升化療對AML的治療效果。機制研究發現SHP-1是調節AKT激酶活性和蛋白降解的關鍵分子。SHP-1敲除導致crLSC中AKT過度活化，進而通過AKT-β-catenin通路上調細胞能量代謝的關鍵限速酶磷酸果糖激酶（PFKP），導致crLSC的糖酵解和氧化磷酸化顯著增強，從而進入活化狀態。這種代謝重編程的效果將原本對化療不敏感的靜息態crLSC轉變為對化療敏感的活化態cycling LSC，從而提高了AML的化療效果。
此外，研究團隊還發現crLSC具有強大的免疫逃逸能力，并證實抑制SHP-1可以有效增強巨噬細胞和NK細胞對crLSC的免疫監視作用。研究揭示抑制SHP-1引起PFKP上調，而代謝酶PFKP可有效促進MYC蛋白的降解，進而在crLSC中降低CD47等免疫逃逸分子的表達，增強了免疫系統對crLSC的識別和殺傷作用。
該研究不僅系統闡釋了SHP-1在AML中維持crLSC化療耐藥和免疫逃逸特性中的關鍵作用及其機制，而且還證實了抑制SHP-1促進crLSC代謝重編程是增強AML常規化療和免疫治療效果的有效策略，為AML治療提供了新思路。
該研究的共同第一作者包括徐曦研究員（現任職南方醫科大學南方醫院血液科）、俞妍慧、張文雯、馬微微和何沖博士。文章的通訊作者為中山醫學院的趙萌教授、中山大學孫逸仙紀念醫院的蔣琳加教授和南方醫科大學南方醫院的饒栓教授。
