中大新聞網訊（通訊員章智琦）近日，中山大學附屬第一醫院（以下簡稱“中山一院”）腫瘤科許麗霞副教授與精準醫學研究院名譽院長于君教授合作在腫瘤領域權威期刊Cancer Research雜志上發表了題為N6-methyladenosine reader YTHDF1 promotes stemness and therapeutic resistance in hepatocellular carcinoma by enhancing NOTCH1 expression 的研究論文。
該研究從mRNA m6A修飾的角度出發，對其閱讀器YTHDF1在調控HCC干細胞特性和藥物治療抵抗方面的作用及機制進行了深入的探討。
肝細胞癌（HCC）是最常見的原發性肝癌，起病隱匿，發現時多為晚期，無法接受手術等根治性治療，需依賴靶向藥物等系統治療手段。索拉非尼、侖伐替尼作為晚期肝癌的一線治療靶向藥物，臨床響應率不足20%，耐藥機制不明。HCC中的干細胞（LCSCs），對藥物治療抵抗發揮至關重要的作用。因此，尋找有效抑制LCSCs的干預靶點，有望從源頭上克服HCC治療耐藥，對改善患者預后具有重大意義。近年來，研究證實RNA表觀遺傳修飾參與了多種腫瘤干細胞的功能調控。然而，m6A等mRNA表觀遺傳修飾與LCSCs的關系尚未明確。
該研究首先對406例HCC組織及癌旁組織進行轉錄組測序，分析mRNA m6A的各種修飾調控因子的表達水平，發現閱讀器YTHDF1在腫瘤組織表達顯著上調。隨后，研究者在兩個臨床隊列的肝癌樣本中檢測YTHDF1的蛋白表達水平，發現YTHDF1的高表達與HCC患者的不良預后顯著相關，并與腫瘤干細胞標志物表達上調以及靶向藥物的耐藥呈正相關。研究者進而采用HCC類器官模型和干細胞特異性YTHDF1過表達轉基因小鼠，證實YTHDF1顯著增強HCC干性，降低肝癌對靶向治療藥物的敏感性。
在分子機制探索方面，研究者揭示了YTHDF1通過mRNA m6A修飾與關鍵干細胞調控因子NOTCH1的mRNA結合，增強NOTCH1的mRNA穩定性和翻譯效率，進而提高NOTCH1的表達水平，促進HCC干性并誘導HCC對靶向藥物的耐藥。研究者進一步采用納米脂質體包裹的YTHDF1-siRNA，注射到小鼠體內，結果發現靶向YTHDF1的納米脂質體顯著抑制體內HCC的生長，同時增敏靶向藥物索拉非尼和侖伐替尼的療效。
綜上，該研究揭示了YTHDF1在調節HCC干性中的重要作用，闡明其通過YTHDF1-m6A-NOTCH1表觀轉錄軸促進HCC干性的新機制，提示YTHDF1有望成為增敏HCC藥物治療的新靶點。這一研究為深入理解HCC靶向治療耐藥機制提供了重要線索，為肝癌藥物治療提供了潛在靶點。
該論文是中山一院精準醫學研究院與臨床科室合作的又一研究成果，有望指導臨床實踐。中山一院腫瘤科住院醫師蘇天洪、腫瘤科博士生張馨月及消化內科博士生吳伊凡是該文共同第一作者，腫瘤科許麗霞副教授是最后通訊作者，精準醫學研究院名譽院長于君教授是共同通訊作者。
