中大新聞網訊（通訊員陳俊）惡性腫瘤是導致人類死亡的主要疾病之一，腫瘤免疫微環境(TIME)的復雜性限制了各種常規療法的效果。目前多種PD-1/PD-L1免疫抑制劑雖然在部分晚期癌癥患者中取得顯著療效，但對大多數實體瘤的治療效果仍然有限，可能與實體瘤TIME中T細胞浸潤較少而富含免疫抑制性髓系細胞有關。CD47-Sirpα信號通路（也被稱為“別吃我”信號和吞噬檢查點）是巨噬細胞上非常有潛力的免疫治療靶點。我們前期的研究表明，CD47單克隆抗體介導的吞噬作用需要吞噬信號SLAMF7，而大部分實體腫瘤不表達該信號（Chen J., et al. Nature, 2017）。近期的臨床試驗顯示，CD47阻斷劑對幾種血液腫瘤有較好的療效，但對實體腫瘤的治療效果非常有限。這些均提示TIME中功能失調的巨噬細胞的累積可能是實體腫瘤發生免疫逃逸和對免疫治療無響應的主要原因之一，而通過CD47阻斷靶向髓系細胞可能不是實體腫瘤免疫治療的最佳策略。因此，髓系細胞在TIME中的免疫抑制機制需要進一步研究。
2024年1月10日，中山大學中山醫學院陳俊課題組聯合南方科技大學靳文菲課題組在Nature Cancer 上發表了題為“Sirpα on tumor-associated myeloid cells restrains anti-tumor immunity in colorectal cancer independent of its interaction with CD47”的研究論文。該研究首先通過對結直腸癌患者進行單細胞轉錄組測序，發現腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）和粒細胞樣髓源性抑制細胞（gMDSCs）在腫瘤組織中顯著富集且呈現出最強的免疫抑制性，同時高表達含免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）的免疫受體SIRPA等。此外，這一發現在公共數據中也得到證實。為進一步探索SIRPA等免疫抑制性受體對腫瘤的影響，研究團隊利用CRISPR-Cas9技術建立了多種基因敲除小鼠（Sirpα KO、Clec4a KO和Siglec-E KO）。相比于野生型（WT）小鼠，Clec4a KO和Siglec-E KO小鼠上接種的腫瘤與WT小鼠上的腫瘤大小相似。而Sirpα KO小鼠的結直腸癌皮下模型和自發模型中腫瘤進展均被顯著抑制，且小鼠生存率明顯提高，同時在肝癌和肺癌模型中觀察到腫瘤的進展被顯著抑制。對臨床數據集分析，發現Sirpα的表達水平與多種實體腫瘤患者預后呈負相關關系。這些結果均表明Sirpα與腫瘤發展密切相關，Sirpα缺失顯著抑制多種實體腫瘤的進展。
有趣的是，通過敲除腫瘤細胞上CD47分子及利用CD47單克隆抗體和Sirpαa-ED-Fc融合蛋白進行實驗，研究人員證實免疫抑制性受體Sirpα不依賴于與經典配體CD47相互作用而發揮促進腫瘤免疫逃逸的作用。進一步對小鼠原位結直腸癌模型的腸道腫瘤組織進行單細胞轉錄組測序分析和實驗驗證發現，敲除Sirpα可使得TAMs和gMDSCs向具有更強的抗原呈遞能力、細胞吞噬能力、炎癥應答能力和趨化作用的TAM_Ccl8hi和gMDSC_H2-Q10hi亞群轉化，并可促進T細胞的活化與增殖，從而重塑TIME使其呈現出更強的抗腫瘤作用。體外實驗表明，Sirpα敲除鼠中的巨噬細胞可通過Syk/Btk激酶依賴的Ccl8分泌而促進T細胞募集發揮抗腫瘤免疫作用。此外，研究人員還發現敲除Sirpα與抗PD-L1的聯合治療可呈現出更好的腫瘤抑制效果。綜上所述，靶向Sirpα可以同時調節天然免疫和適應性免疫，重塑腫瘤免疫微環境阻止實體腫瘤的進展。Sirpα阻斷有望成為實體腫瘤免疫治療的新靶點，攻克實體腫瘤免疫治療耐受的困境。
中山大學中山醫學院博士畢業生黃春柳、南方科技大學生命科學學院王雪飛博士及中山大學附屬第一醫院王穎釗博士為該論文共同第一作者，靳文菲教授、陳俊教授、何偉玲教授及洪旎教授為論文共同通訊作者。該研究得到科技部重點研發項目、國家自然科學基金委原創探索項目及面上項目和青年項目、廣東省“珠江人才計劃”等項目資助。該研究得到中山大學蔡衛斌教授、廣州醫科大學廖靜教授及中山大學附屬第五醫院陳守登研究員大力協助。動物實驗依托于中山大學實驗動物中心完成。中山大學為論文第一單位。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00691-z
