中大新聞網訊（通訊員張玉琦）重度抑郁癥（MDD）是一種嚴重的心理疾病，會對患者的生活產生嚴重的影響。目前經典藥物選擇性血清素再攝取抑制劑，治療效果需要數周才能顯現，并且對超過30%的患者治療無效；近年來氯胺酮和電刺激等療法表現出快速、強大的抗抑郁效果，然而有可能導致成癮及誘發精神分裂癥、癲癇等風險，限制了其廣泛的臨床應用。因此研發快速起效、副作用小的抗抑郁策略迫在眉睫。
間充質干細胞（MSC）具有旁分泌、免疫調節、抗凋亡等多功能特性，動物實驗和小樣本臨床研究初步發現MSC具有改善抑郁焦慮樣行為的作用。然而靜脈輸注的MSC主要分布在肺部，極少進入大腦，那么MSC如何調控中樞神經系統功能發揮抗抑郁作用？
為了回答這一問題，中山大學中山醫學院項鵬教授和張小然副教授團隊開展研究，近日在Nature Communications上發表了題為“Mesenchymal stromal cells alleviate depressive and anxiety-like behaviors via a lung vagal-to-brain axis in male mice”的論文，研究揭示了MSC通過肺迷走傳入神經→孤束核→中縫背核神經通路發揮抗抑郁和抗焦慮作用。
研究人員構建了慢性束縛應激（CRS）和反復社交挫敗（RSD）兩種小鼠抑郁模型，發現靜脈輸注的MSC可以明顯緩解壓力誘導的抑郁焦慮樣行為。進一步檢測腦組織和外周血清中的炎癥因子，發現在MSC輸注后并不影響IL-6和TNF-α的表達水平，提示可能存在抗炎作用外的其他機制。應激誘導的抑郁和焦慮樣行為通常與多巴胺能系統、下丘腦-垂體-腎上腺軸、血清素能系統有關，通過腦區篩查，研究人員觀察到中樞血清素能系統關鍵腦區中縫背核5-HT神經元被顯著激活，提示該核團可能在MSC抗抑郁作用中扮演了關鍵角色。
那么外周分布的MSC如何對中樞中縫背核5-HT神經元產生影響？肺部被豐富的感覺神經纖維支配，這些感覺神經纖維向中樞神經系統傳遞外周信息。靜脈輸注的MSC大量分布在肺部，并與感覺神經纖維（VGLUT2+）靠近，利用VGLUT2-GCaMP6小鼠離體肺切片發現MSC可直接激活迷走神經感覺纖維，并在結狀神經節（nodose ganglia，迷走感覺神經元胞體所在位置）中觀察到c-Fos表達增加。利用迷走神經切斷術和雙向跨突觸病毒示蹤進一步驗證了MSC通過肺迷走-孤束核-中縫背核通路向中樞傳遞信號，首次揭示了MSC通過肺-腦軸介導中縫背核5-HT神經元激活進而改善小鼠抑郁焦慮樣行為的新機制。
進一步研究發現MSC分泌的腦源性神經營養因子（BDNF）在肺感覺神經纖維的激活中發揮的重要作用。直接霧化吸入遞送BDNF受體激動劑（7,8-DHF）可明顯改善壓力誘導的小鼠抑郁焦慮樣行為，提示靶向肺-腦軸有望成為治療抑郁癥的新策略。
研究示意圖
綜上所述，該研究發現了靜脈注射的MSC通過肺迷走-孤束核-中縫背核通路調控中樞5-羥色胺能系統改善小鼠焦慮抑郁樣行為的新機制，為探索靶向肺-腦軸的抗抑郁策略提供了新思路。
中山大學中山醫學院項鵬教授和張小然副教授為文章的共同通訊作者，團隊成員黃晶、黃瑋俊、蟻俊哲為并列第一作者。九江學院鄧藝雯、中山大學陳小湧等也對此研究作出了重要貢獻。
