中大新聞網(wǎng)訊（通訊員程芳）2023年10月，中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）程芳/陳紅波團(tuán)隊(duì)在Journal of Extracellular Vesicles發(fā)表了題為“Plant exosomes fused with engineered mesenchymal stem cell-derived nanovesicles for synergistic therapy of autoimmune skin disorders”的文章。該研究基于自身免疫性皮膚病的共同發(fā)病機(jī)制，設(shè)計(jì)了來(lái)源于西柚外泌體樣納米囊泡和牙齦間充質(zhì)干細(xì)胞膜囊泡的融合納米囊泡，協(xié)同CX5461治療銀屑病和特應(yīng)性皮炎，集植物外泌體和干細(xì)胞囊泡兩者之長(zhǎng)的融合策略在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)出增強(qiáng)的靶向性和治療效果，為自身免疫性疾病的靶向免疫治療提供了新思路。
銀屑病和特應(yīng)性皮炎是兩種發(fā)病率極高的自身免疫性皮膚疾病，發(fā)病機(jī)制與皮膚屏障的損傷和免疫系統(tǒng)紊亂有重要關(guān)聯(lián)。現(xiàn)有治療藥物存在作用靶點(diǎn)單一、副作用嚴(yán)重等問(wèn)題。
間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體具有雙向免疫調(diào)節(jié)功能、炎癥部位趨向性，還可作為遞送載體，已成為疾病治療和藥物遞送領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。但大規(guī)模制備外泌體的高成本限制了它們的廣泛應(yīng)用。近年來(lái)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)植物外泌體樣納米囊泡具有和哺乳動(dòng)物來(lái)源的外泌體具有相似的物理特征，并且通過(guò)植物特有的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等活性分子，發(fā)揮抗炎，抗氧化和抗病毒作用。此外，植物外泌體具有來(lái)源廣，成本低，產(chǎn)率高的明顯優(yōu)勢(shì)。
因此，研究團(tuán)隊(duì)以探索治療自身免疫性皮膚病的安全有效的策略為出發(fā)點(diǎn)，首先通過(guò)文獻(xiàn)計(jì)量分析和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)篩選出了具有抗炎和抗氧化功效的西柚來(lái)源的外泌體樣納米囊泡，設(shè)計(jì)利用囊泡的天然載體功能包載藥物增強(qiáng)療效。研究團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)了新型 Pol I 選擇性抑制劑 CX5461 能通過(guò)抑制核糖體 DNA 轉(zhuǎn)錄，阻斷 NFAT介導(dǎo)的T 細(xì)胞增殖活化信號(hào)通路,緩解移植免疫排斥反應(yīng)(EMBO Molecular Medicine.2021),提示 CX5461 或能用于自身免疫性疾病的治療。在這項(xiàng)工作中首次研究了 CX5461 對(duì)銀屑病和特應(yīng)性皮炎的治療作用，進(jìn)一步拓展了“老藥”CX5461的適應(yīng)癥。同時(shí)，利用外泌體遞送也解決了CX5461 溶解性差的問(wèn)題。
另一方面，為了進(jìn)一步提高載藥囊泡的療效和安全性，還需要靶向性的策略實(shí)現(xiàn)對(duì)浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的精確干預(yù)。通過(guò)臨床測(cè)序數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)趨化因子 CCL20 在多種自身免疫性疾病的病變組織中升高，因此攜帶趨化因子受體 CCR6 的納米囊泡可能通過(guò)與病損部位的 CCL20 相互作用靶向炎癥組織。由于現(xiàn)有技術(shù)手段的局限性，與動(dòng)物來(lái)源的外泌體/細(xì)胞膜囊泡相比，植物外泌體難以通過(guò)基因工程進(jìn)行功能化修飾。研究團(tuán)隊(duì)設(shè)想開(kāi)發(fā)能兼顧間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的免疫調(diào)節(jié)作用和靶向性以及植物外泌體的抗氧化作用的新型納米囊泡。因此構(gòu)建了修飾CCR6受體的牙齦間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞膜囊泡，并利用細(xì)胞膜囊泡/外泌體具有雙層脂質(zhì)膜的相似生物物理特性，將包載CX5461的西柚外泌體與之融合制備載藥融合納米囊泡，研究結(jié)果表明，在銀屑病和特應(yīng)性皮炎模型中，融合囊泡通過(guò)靶向抑制炎癥免疫細(xì)胞、重塑失衡的免疫微環(huán)境，從而緩解皮膚癥狀。
本研究首次探索了CX5461對(duì)銀屑病和特應(yīng)性皮炎的治療作用，將其適應(yīng)癥拓寬到自身免疫病領(lǐng)域，并創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)了載藥融合囊泡，提供了一種基于生物材料的藥物遞送新策略。研究團(tuán)隊(duì)表示，植物外泌體樣納米囊泡不僅可以作為藥物遞送載體，還可以作為治療劑，通過(guò)所含的脂質(zhì)、天然代謝物和核酸發(fā)揮協(xié)同作用。各類植物來(lái)源的外泌體樣納米囊泡可以通過(guò)與天然/工程化修飾的細(xì)胞膜囊泡融合來(lái)實(shí)現(xiàn)功能優(yōu)化，細(xì)胞膜囊泡的來(lái)源也可以多樣化。該策略為探索中草藥外泌體作為下一代植物藥在慢性炎癥性疾病的應(yīng)用提供依據(jù)，還將對(duì)提高中草藥中新型有效成分的提取、吸收、利用有重要意義，或成為中藥現(xiàn)代化和標(biāo)準(zhǔn)化的一個(gè)突破口，未來(lái)在開(kāi)發(fā)新型“綠色”治療藥物和大健康產(chǎn)品等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
載藥融合囊泡的制備和作用機(jī)制示意圖
以上研究工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)面上項(xiàng)目、廣東省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和深圳市科創(chuàng)委基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目的支持。
