中大新聞網訊（通訊員鄭敏珊、趙現廷）2023年9月21日，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊在國際知名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy發表了題為“動態單細胞圖譜揭示EB病毒介導T細胞耗竭以及免疫治療反應的關鍵細胞亞群”的研究成果。研究人員通過動態單細胞轉錄組測序和配對的免疫組庫（scTCR/BCR-seq），對免疫聯合化療前后EB病毒陽性和陰性胃癌的腫瘤免疫微環境進行了精細的解析。該研究成果揭示了胃癌患者治療敏感性的免疫學基礎，發現了免疫治療反應的關鍵性T細胞亞群，為EBV陽性胃癌患者提供了新的治療方向。
胃癌是嚴重危害國民健康的惡性疾病，其發病率和死亡率均占惡性腫瘤前三位。免疫檢查點抑制劑（ICIs）的使用為腫瘤治療帶來新的曙光，但在胃癌治療中，ICIs單藥的有效率只有10%左右，因此有必要探索療效預測指標以甄別獲益人群，避免無效用藥。既往文獻報道EB病毒陽性胃癌患者對PD-1抗體的有效率（約為25%）顯著高于整體胃癌患者（10%）。EB病毒感染如何影響免疫療效是亟待探究的重要科學問題。
在該研究中，通過系統比較EB病毒陽性和陰性胃癌患者的腫瘤微環境免疫特征，研究人員發現EB病毒陽性胃癌微環境為免疫炎癥型，具有豐富的T細胞和B細胞浸潤，體現了EBV感染、免疫細胞生態系統和腫瘤之間復雜的相互作用。EB病毒陰性胃癌則呈現出“冷腫瘤”微環境，T細胞和B細胞浸潤較少且免疫抑制性細胞（髓系細胞）浸潤較多。
進一步分析發現，在EBV陽性胃癌患者中，存在EBV抗原特異性CD8+T細胞亞群（ISG-15+CD8+ T細胞），這群細胞為前體耗竭型T細胞，表現出干細胞性質：包括較強的增殖能力和分化為耗竭型T細胞的潛能。有意思的是，研究者發現ISG-15+CD8+ T細胞在其他EB病毒相關腫瘤（肝內膽管癌和鼻咽癌）亦普遍存在。研究人員通過動態精確對比不同免疫細胞的組成成分和比例變化與治療效果的關聯，發現更高基線水平的ISG-15+CD8+ T細胞能夠預測更好的免疫治療響應。I型干擾素的高反應性是EB病毒相關腫瘤浸潤T細胞活化的特征之一。
此外，研究人員發現治療有效的患者治療后腫瘤微環境中高表達CXCL13的CD8+T細胞出現明顯克隆擴增，顯示出較強的腫瘤殺傷能力。而非響應患者腫瘤浸潤CD8+T細胞則高表達抑制性免疫檢查點-LAG3，并逐漸進入終末耗竭狀態。因此，推測LAG-3可能是EB病毒陽性患者免疫治療的潛在新靶點。基于這個發現，研究團隊推薦了兩位難治性EBV陽性胃癌患者參加LAG3抑制劑的臨床試驗，發現LAG3抗體有效抑制腫瘤生長并降低外周血EBV-DNA拷貝數。靶向LAG3可能是EB病毒陽性胃癌患者新的治療方向。
研究機制示意圖
中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授、澳門大學健康科學學院張海燕副研究員為該研究論文的共同通訊作者。中山大學腫瘤防治中心邱妙珍主任醫師、王朝曄碩士研究生、伍芷瑩博士、趙齊副研究員，南方醫科大學趙志斌副研究員為該研究論文的共同第一作者。
