近日，Nature Medicine盤(pán)點(diǎn)了2016年生命科學(xué)七大領(lǐng)域（基因治療、免疫療法、傳染病、癌癥、再生醫(yī)學(xué)、自身免疫疾病、神經(jīng)生物學(xué)）的8大突破性進(jìn)展。其中，我校中山眼科中心劉奕志教授領(lǐng)銜的中美國(guó)際團(tuán)隊(duì)研究成果——利用內(nèi)源性干細(xì)胞再生功能性晶狀體——細(xì)胞介導(dǎo)修復(fù)晶狀體（A lens on cell-mediated repair）被列為2016年全球再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最重要的突破性成果，這是自2010年Nature Medicine盤(pán)點(diǎn)生命科學(xué)七大領(lǐng)域突破性進(jìn)展以來(lái)，唯一由中國(guó)科學(xué)家領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)的研究。

Nature Medicine稱“使用內(nèi)源性干細(xì)胞（endogenous stem cells）進(jìn)行組織修復(fù)是再生醫(yī)學(xué)的一個(gè)主要目標(biāo)，這可有效避免免疫排斥及外源性干細(xì)胞引入導(dǎo)致的腫瘤形成。眼部疾病修復(fù)就是再生醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要領(lǐng)域，由于此前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了晶狀體內(nèi)皮前體細(xì)胞（LECs），而促進(jìn)LECs的增生是治療白內(nèi)障的有效方法。”

劉奕志教授領(lǐng)銜的國(guó)際化團(tuán)隊(duì)，經(jīng)過(guò)18年的研究，利用自體內(nèi)源性干細(xì)胞實(shí)現(xiàn)晶狀體原位再生，用于治療嬰幼兒先天性白內(nèi)障。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)晶狀體存在內(nèi)源性上皮干細(xì)胞，并證明Pax6和Bmi1是維持其自我更新和分化能力的關(guān)鍵因子，發(fā)現(xiàn)目前常規(guī)的白內(nèi)障手術(shù)囊袋破口大，損傷內(nèi)源性上皮干細(xì)胞，無(wú)法再生晶狀體。他們創(chuàng)建了一種全新的超微創(chuàng)白內(nèi)障術(shù)式，將病變組織清除，保護(hù)利于細(xì)胞生長(zhǎng)的基底膜和再生微環(huán)境，在新西蘭兔和食蟹猴中首次成功原位長(zhǎng)出透明晶狀體。在臨床試驗(yàn)中12名2歲以內(nèi)的先天性白內(nèi)障患兒接受了這種新術(shù)式，術(shù)后再生出功能性晶狀體，后發(fā)障發(fā)生率降低20倍以上，臨床試驗(yàn)證實(shí)了新術(shù)式在治療先天性白內(nèi)障中的安全性和有效性。該研究為白內(nèi)障治療提供了全新的策略，并開(kāi)辟了組織再生及干細(xì)胞臨床應(yīng)用的新方向，原創(chuàng)論文于2016年3月9日在《自然》（Nature）雜志上發(fā)表 。

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近日，NatureMedicine盤(pán)點(diǎn)了2016年生命科學(xué)七大領(lǐng)域（基因治療、免疫療法、傳染病、癌癥、再生醫(yī)學(xué)、自身免疫疾病、神經(jīng)生物學(xué)）的8大突破性進(jìn)展。

（一）基因治療領(lǐng)域——越來(lái)越精準(zhǔn)（Keeping it precise）

精準(zhǔn)的基因編輯使得我們對(duì)一系列難治性且容易產(chǎn)生抗性的疾病進(jìn)行治療，來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院研究人員的研究（Nature 528, 490-495,2016）開(kāi)發(fā)出一個(gè)新版本的Cas9酶或能夠強(qiáng)有力的解決困擾CRISPR/Cas9系統(tǒng)的障礙，使脫靶效應(yīng)降低到無(wú)法檢測(cè)的水平，讓我們離高度特異性的核酸酶更近了一步。

釀膿鏈球菌Cas9酶（SpCas9）可以和短鏈向?qū)NA（sgRNAs）一起進(jìn)行基因組編輯，后者通過(guò)與靶標(biāo)互補(bǔ)配對(duì)從而引導(dǎo)核酸酶結(jié)合DNA。由于sgRNAs不具有特異性，因此可能切割與靶序列相似的DNA序列，從而造成脫靶效應(yīng)。這項(xiàng)研究中，研究人員認(rèn)為非特異性剪切可能是由于核酸酶與非特異性DNA序列結(jié)合緊密導(dǎo)致，因此他們合成了一種與非特異性序列結(jié)合力更弱的突變核酸酶（SpCas9-HF1），在人體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中他們發(fā)現(xiàn)這個(gè)核酸酶可以將超過(guò)85%的靶序列切割，但是卻檢測(cè)不到非特異性切割。

這種方法或使得基因編輯能夠進(jìn)行更安全的治療，也為研究人員提供了一種優(yōu)化核酸酶的策略。

（二）免疫療法領(lǐng)域——合乎常理的生物制品（Logical biologicals）

T細(xì)胞在一些臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出了驚人的潛力，例如：通過(guò)基因工程編輯T細(xì)胞內(nèi)源性受體或者添加外源性嵌合抗原受體（CAR），使之可以識(shí)別癌細(xì)胞表面的抗原，但由于這些抗原大多數(shù)也會(huì)在正常細(xì)胞中表達(dá)，因此這種療法經(jīng)常帶來(lái)嚴(yán)重副作用。

今年WendellLim實(shí)驗(yàn)室報(bào)道了一種有可能改善CAR治療的方法，這種方法依賴于一種進(jìn)化上的傳統(tǒng)信號(hào)通路，在這條信號(hào)通路中，Notch受體與細(xì)胞外信號(hào)一起控制基因轉(zhuǎn)錄，從而控制細(xì)胞行為。

利用這個(gè)特點(diǎn)，研究人員建立了一種新的調(diào)控機(jī)制：T細(xì)胞先通過(guò)一種合成的Notch受體（SynNotch）識(shí)別癌細(xì)胞的一種抗原，以此激活對(duì)另一種腫瘤抗原特異性的CARs的轉(zhuǎn)錄翻譯（Cell 164, 780-791, 2016; Cell 164,770-779, 2016）。這種組合可以限制T細(xì)胞殺傷只表達(dá)這兩種抗原的細(xì)胞。因此這種方法可以提高選擇性、更好控制以減小治療時(shí)產(chǎn)生的副作用。在荷瘤小鼠身上，SynNotch T細(xì)胞特異性地清除了同時(shí)表達(dá)兩種抗原的細(xì)胞，而對(duì)只表達(dá)一種抗原的細(xì)胞無(wú)影響。

在相同課題組隨后的一篇文章中，他們表明SynNotch T細(xì)胞可以分化為需要的各種效應(yīng)細(xì)胞或者選擇性產(chǎn)生細(xì)胞毒性分子、抗體、細(xì)胞因子及佐劑，同時(shí)這些反應(yīng)僅僅需要通過(guò)合成的通路就可以控制，與內(nèi)源性的T細(xì)胞信號(hào)通路無(wú)關(guān)。

事實(shí)上，SynNotchT細(xì)胞可以用于對(duì)抗病毒感染、過(guò)度活化或其他功能紊亂的細(xì)胞，這大大拓寬了它的應(yīng)用領(lǐng)域，但是還需要優(yōu)化進(jìn)而將之轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。

（三）傳染病領(lǐng)域——設(shè)計(jì)HIV抗體（Blueprints for HIV antibodies）

全世界有超過(guò)3600萬(wàn)的HIV感染患者，2015年新發(fā)感染病例超過(guò)200萬(wàn)，因此開(kāi)發(fā)可以預(yù)防HIV感染的疫苗是全球公共衛(wèi)生的首要目標(biāo)。但是由于HIV病毒可以很快躲過(guò)免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，因此傳統(tǒng)的疫苗對(duì)之無(wú)效。

近年來(lái)，從部分感染患者身上找到可以中和一系列HIV病毒的廣譜性中和抗體（bNAbs）促使研究人員嘗試通過(guò)人工抗原去產(chǎn)生這種抗體。但是，由于這些bNAbs的前體蛋白并不與HIV結(jié)合，這個(gè)過(guò)程就變得異常復(fù)雜。采用一種工程化手段，Amelia Escolano及其同事發(fā)現(xiàn)通過(guò)不斷修飾針對(duì)HIV包膜蛋白（Env）的抗原，并逐步免疫小鼠，這些小鼠成功產(chǎn)生了針對(duì)難中和二級(jí)抗體的HIV特異性bNAbs（Cell 166, 1445-1458, 2016），而反復(fù)注射針對(duì)Env的單一抗原則不會(huì)產(chǎn)生bNAbs。

盡管一些HIV陽(yáng)性的感染者激發(fā)了HIV bNAbs，但是這項(xiàng)研究是人類首次采用免疫的方法成功產(chǎn)生HIV bNAbs。盡管這種方法太復(fù)雜以至于很難直接進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，但是它為合成HIV人工抗原并通過(guò)特殊方法激發(fā)HIV抗體帶來(lái)了曙光。

（四）癌癥領(lǐng)域

1）致命的逃逸（A deadly escape）

在癌癥轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，癌細(xì)胞必須先突破血管周圍的內(nèi)皮細(xì)胞障礙，從而進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)并到達(dá)新的組織。而一項(xiàng)新研究表明：癌細(xì)胞可以通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞死亡而通過(guò)血管壁進(jìn)入血管（Nature 536,215-218,2016）。

來(lái)自馬克斯-普朗克心肺研究所（Max Planck Institute for Heart and Lung Research）的研究人員首次發(fā)現(xiàn)：癌細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)會(huì)通過(guò)癌細(xì)胞表面的淀粉樣前體蛋白激活內(nèi)皮細(xì)胞表面的死亡受體6（DR6），從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞死亡。這個(gè)效應(yīng)對(duì)小鼠體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移至關(guān)重要：抑制癌細(xì)胞誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞死亡可以抑制血管中的癌細(xì)胞在肺部形成轉(zhuǎn)移灶。當(dāng)然，該研究還需要進(jìn)一步深入以闡明：內(nèi)皮細(xì)胞死亡如何促進(jìn)癌細(xì)胞穿過(guò)血管以及整個(gè)過(guò)程如何促進(jìn)人體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移。

2）突變受體（Going afterreceptor mutants）

內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變的非小細(xì)胞肺癌病人往往因此受益，但是這些受體往往又會(huì)再次突變導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生抗藥性。

抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）耐藥性突變肺癌的新型異位抑制劑（第四代新藥）EAI045的研發(fā)成功，是國(guó)際上第一個(gè)可以克服T790M/C797S耐藥突變的抑制劑，具有廣譜的EGFR抑制效果。

這個(gè)由美國(guó)科學(xué)家和工業(yè)界合作發(fā)現(xiàn)的變構(gòu)EGFR抑制劑對(duì)一系列EGFR突變型都具有較強(qiáng)的抑制效果（Nature 534, 129-132, 2016）。

通過(guò)對(duì)250萬(wàn)個(gè)化合物的篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)了這個(gè)特別的抑制劑，它可以結(jié)合突變受體的一個(gè)變構(gòu)點(diǎn)，使受體保持一種失活的構(gòu)象，同時(shí)不影響它結(jié)合ATP的功能，也不會(huì)影響正常EGFR受體的功能。與西妥昔單抗（cetuximab）聯(lián)合使用時(shí)，這個(gè)抑制劑可以讓耐受目前所有療法的腫瘤縮小。

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（五）再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域——細(xì)胞介導(dǎo)修復(fù)晶狀體（A lens on cell-mediatedrepair）

使用內(nèi)源性干細(xì)胞（endogenous stem cells）進(jìn)行組織修復(fù)是再生醫(yī)學(xué)的一個(gè)主要目標(biāo)，這可有效避免免疫排斥及外源性干細(xì)胞引入導(dǎo)致的腫瘤形成。

眼部疾病修復(fù)就是再生醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要領(lǐng)域，由于此前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了晶狀體內(nèi)皮前體細(xì)胞（LECs），而促進(jìn)LECs的增生是治療白內(nèi)障的有效方法。

一項(xiàng)由中美科學(xué)家合作完成的新研究（Nature 531,323-328,2016）找到了一種新的侵入程度低的手術(shù)方法，未來(lái)有可能用于治療先天性白內(nèi)障的嬰兒，同時(shí)并發(fā)癥發(fā)生概率極低。研究人員通過(guò)在晶狀體邊緣以遠(yuǎn)小于此前的創(chuàng)口在健康兔子和獼猴眼內(nèi)進(jìn)行了手術(shù)，這在最大程度上保留了LEC，并保持了晶狀體的自然恢復(fù)時(shí)間。

這種方法如果成功轉(zhuǎn)化到臨床，將顯著降低術(shù)后并發(fā)癥及再次手術(shù)的概率。

目前通過(guò)在12例兒童白內(nèi)障患者身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)這項(xiàng)技術(shù)可以和常規(guī)手術(shù)一樣提高視力，但是并發(fā)癥發(fā)生率由常規(guī)的92%降低到了17%。

不過(guò)由于年齡相關(guān)的白內(nèi)障患者體內(nèi)LECs數(shù)量降低，這個(gè)方法是否對(duì)老年白內(nèi)障也有效還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

（六）自身免疫疾病領(lǐng)域——邁向抗原特異性治療（Toward antigen-specifictherapy）

盡管被批準(zhǔn)的自身免疫疾病治療藥物非常少，但兩項(xiàng)最新研究提供了一種概念性的自身免疫病治療新方法：通過(guò)特殊手段特異性清除攻擊病人自身組織的淋巴細(xì)胞而不影響免疫系統(tǒng)的其它部分。

慢性天皰瘡是一種由于抗體結(jié)合皮膚蛋白橋粒芯蛋白3（Dsg3）導(dǎo)致的罕見(jiàn)起皰疾病，受到腫瘤免疫治療的啟發(fā)，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員（Science 353,179-184,2016）設(shè)計(jì)了一種工程化T淋巴細(xì)胞（將嵌合抗原受體更換為了Dsg3），可特異性攻擊產(chǎn)生自身抗體的B淋巴細(xì)胞，從而抑制了自身抗體的產(chǎn)生。

而來(lái)自加拿大的卡爾加里大學(xué)（University of Calgary）研究人員（Nature530,434-440,2016）采用了另一種方法，他們通過(guò)增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能來(lái)治療疾病，而非殺死B細(xì)胞。

他們通過(guò)在納米顆粒上修飾抗原肽-主要組織相容性復(fù)合物（MHC），可以促使T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檎{(diào)節(jié)性T細(xì)胞，系統(tǒng)注射這樣的納米顆粒后，1型糖尿病小鼠體內(nèi)產(chǎn)生了大量的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而維持了血糖的正常水平。據(jù)悉，一旦臨床試驗(yàn)成功，這種Navacims納米候選藥物或有望幫助治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等一系列疾病。

（七）神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域——解析突觸的剪切（Parsing synaptic pruning）

經(jīng)典的補(bǔ)體級(jí)聯(lián)放大信號(hào)通路已經(jīng)被證明會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)回路的發(fā)育和重塑，但是否補(bǔ)體系統(tǒng)也會(huì)促進(jìn)神經(jīng)疾病發(fā)生還不清楚。而今年發(fā)表的3項(xiàng)研究則揭示了補(bǔ)體介導(dǎo)的突出清除對(duì)神經(jīng)精神病學(xué)疾病及神經(jīng)退行性疾病的影響。

Broad研究所的Stanley精神中心、哈佛醫(yī)學(xué)院和波士頓兒童醫(yī)院的研究人員根據(jù)近6萬(wàn)5千人的遺傳分析，揭示了如果一個(gè)人繼承的“突觸修剪”相關(guān)的基因(消除神經(jīng)元之間的連接)，他們的精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。研究人員發(fā)現(xiàn)：補(bǔ)體4基因（C4）突變導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)變化與精神分裂癥相關(guān)（Nature 530,177-183,2016），其中精神分裂癥患者腦部C4A的含量升高，C4存在于神經(jīng)元中的突觸部位，而清除C4則會(huì)降低突出剪切的比例。這表明引起C4表達(dá)上調(diào)的基因突變也許導(dǎo)致了過(guò)量的突觸剪切，從而導(dǎo)致了精神分裂癥。

第二項(xiàng)研究是由StanleyCenter的研究人員發(fā)現(xiàn)：補(bǔ)體信號(hào)和吞噬性小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與阿爾茲海默癥早期的突觸缺失相關(guān)（Science352,712-716,2016），他們發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C1q的上調(diào)會(huì)激活吞噬性小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，最終導(dǎo)致突觸被清除。

第三項(xiàng)來(lái)自加尼福利亞大學(xué)舊金山分校的研究（Cell 165, 921–935, 2016）表明在神經(jīng)退行性疾病額顳葉癡呆小鼠模型中，C1qa會(huì)促進(jìn)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞依賴的突觸清除。

這些研究共同表明了補(bǔ)體介導(dǎo)的突觸清除在一系列神經(jīng)退行性疾病及精神紊亂中發(fā)揮重要作用。

Notable advances 2016Hannah Stower, Tanya Bondar,Alison Farrell, MichaelBasson, Randy

Levinson, Christine Borowski, JavierCarmona & Brett Benedetti

NatureMedicine 22, 1374–1376 (2016) doi:10.1038/nm1216-1374