2月1日，中山大學(xué)腫瘤防治中心馬駿教授研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Communication》發(fā)表題為“HOPX hypermethylation promotes metastasis via activating SNAIL transcription in nasopharyngeal carcinoma”的論文（論文鏈接：http://dx.doi.org/10.1038/ncomms14053 ）
，報(bào)道了抑癌基因HOPX甲基化激活轉(zhuǎn)錄因子SNAIL，解釋了鼻咽癌發(fā)生轉(zhuǎn)移過(guò)程中一個(gè)極為重要的分子事件，從而促進(jìn)鼻咽癌轉(zhuǎn)移的研究成果。任先越博士為第一作者，馬駿教授和柳娜副研究員為通訊作者。
鼻咽癌是一種以高侵襲性和易于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為特征的惡性腫瘤，據(jù)世界衛(wèi)生組織材料顯示，全球約40%的鼻咽癌發(fā)生于中國(guó)。隨著臨床管理手段的迅猛發(fā)展，鼻咽癌患者的5年生存率得到了很大程度的提高，然而仍有約30%的患者5年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移后的患者對(duì)放化療均不敏感。目前，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是鼻咽癌患者治療失敗的主要模式，嚴(yán)重影響著我國(guó)人民的生命健康，防治形勢(shì)十分嚴(yán)峻。
基因異常表達(dá)是腫瘤細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞的重要特征。甲基化修飾是基因組DNA的一種重要修飾方式，其可通過(guò)改變?nèi)旧w的構(gòu)象、蛋白質(zhì)與基因啟動(dòng)子相互作用等方式影響基因的表達(dá)。由于甲基化異常的基因可以被藥物逆轉(zhuǎn)而恢復(fù)正常表達(dá)，在過(guò)去的幾十年中，基因甲基化異常在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用越來(lái)越受到重視。此前，人們主要集中于研究參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的信號(hào)通路中眾多信號(hào)分子的甲基化異常情況。然而，轉(zhuǎn)錄因子在基因表達(dá)起始的調(diào)控中起著關(guān)鍵作用，并且一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)異常可導(dǎo)致多個(gè)下游基因的表達(dá)失控，從而影響多條重要的信號(hào)通路在細(xì)胞中的功能；因此，轉(zhuǎn)錄因子可能是用于開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)。目前，人們對(duì)轉(zhuǎn)錄因子在鼻咽癌中的異常甲基化情況尚不清楚。
中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院馬駿教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合中山大學(xué)附屬口腔醫(yī)院程斌教授團(tuán)隊(duì)和浙江省腫瘤醫(yī)院陳曉鐘教授團(tuán)隊(duì)決定攻克這個(gè)科學(xué)難題。他們通過(guò)在全基因組水平對(duì)比鼻咽癌與正常鼻咽粘膜上皮組織中轉(zhuǎn)錄因子甲基化修飾的異常情況，發(fā)現(xiàn)在鼻咽癌患者中HOPX是甲基化改變最顯著的轉(zhuǎn)錄因子。與正常鼻咽上皮組織和細(xì)胞系相比，HOPX在鼻咽癌組織和細(xì)胞系中表達(dá)程度顯著減少，并且這種現(xiàn)象與HOPX啟動(dòng)子區(qū)的高甲基化相關(guān)。HOPX參與細(xì)胞的多種生命活動(dòng)，包括心肌細(xì)胞的正常發(fā)育、膠質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞的分化等；多項(xiàng)研究指出HOPX在腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和分化等過(guò)程中具有重要的功能，其異常甲基化和表達(dá)可能是腫瘤細(xì)胞普遍存在的現(xiàn)象。然而HOPX在鼻咽癌細(xì)胞中起著什么功能，以及它是如何發(fā)揮這些功能的尚未可知。馬駿教授研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)大量的體內(nèi)外細(xì)胞功能學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了HOPX在鼻咽癌細(xì)胞中的功能，并采用詳實(shí)的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)揭示了其作用機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)HOPX顯著抑制鼻咽癌細(xì)胞的遷移、侵襲功能和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）現(xiàn)象。當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT時(shí)，可幫助細(xì)胞脫離原始部位、獲得侵入鄰近組織或轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處器官的動(dòng)力和侵襲力；并且EMT是腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐受的重要原因。細(xì)胞內(nèi)外多種信號(hào)分子均可通過(guò)刺激EMT相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子（EMT-TFs）從而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生EMT，EMT-TFs是調(diào)節(jié)EMT的關(guān)鍵分子。目前SNAIL是最為重要的EMT-TFs之一，其對(duì)維持細(xì)胞的間質(zhì)性特征及在腫瘤轉(zhuǎn)移、干性和化療藥物抵抗中均扮演著重要的角色。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)HOPX在鼻咽癌中的抑癌功能可能是通過(guò)招募去乙酰化酶HDAC2使SNAIL啟動(dòng)子區(qū)H3K9的乙酰化水平降低，從而抑制SRF介導(dǎo)的SNAIL轉(zhuǎn)錄表達(dá)而引起的；當(dāng)鼻咽癌患者中HOPX發(fā)生高甲基化修飾導(dǎo)致其表達(dá)減少后，這種抑癌作用相應(yīng)減弱，患者更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和產(chǎn)生對(duì)化療藥物-順鉑的耐受。
對(duì)腫瘤患者準(zhǔn)確的預(yù)后判斷，更有針對(duì)性的選擇臨床治療方案，是提高腫瘤患者生存率、減少過(guò)度醫(yī)療、減輕治療毒副作用和患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的重要前提條件，也是腫瘤精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)。目前尚無(wú)可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的鼻咽癌患者的分子預(yù)后模型。在DNA水平的甲基化改變其自身較穩(wěn)定不易被降解，在數(shù)十年前的組織標(biāo)本中亦可以檢測(cè)到，因此基因甲基化是作為分子預(yù)后指標(biāo)較好的選擇。馬駿教授研究團(tuán)隊(duì)在兩個(gè)中心443例鼻咽癌患者中研究不同HOPX的甲基化狀態(tài)在患者預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值，發(fā)現(xiàn)當(dāng)鼻咽癌患者HOPX啟動(dòng)子區(qū)的甲基化水平較高時(shí)，其無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存、總生存和無(wú)瘤生存率均較差，并且HOPX高甲基化是鼻咽癌患者獨(dú)立的不良預(yù)后因素。
馬駿教授指出，HOPX的甲基化狀態(tài)可能是鼻咽癌患者的重要預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)，臨床醫(yī)生可根據(jù)TNM分期結(jié)合該指標(biāo)篩選出高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的鼻咽癌患者，從而更有針對(duì)性的指導(dǎo)臨床治療方案的選擇；并且，藥物研發(fā)部門(mén)可根據(jù)HOPX-HDAC2/SRF-SNAIL信號(hào)通路設(shè)計(jì)靶向藥物，對(duì)有該通路異常的鼻咽癌患者進(jìn)行個(gè)體化靶向治療，可能是提高鼻咽癌患者生存率的重要途徑。
