富含鳥嘌呤的DNA序列可以形成非典型的G-四鏈體二級結構。研究表明，G-四鏈體參與了一些關鍵的生物過程、各種人類遺傳疾病和癌癥。近年來，DNA G-四鏈體已經成為抗癌藥物開發(fā)的新靶點。除此之外，G-四鏈體結構應用于納米技術和組裝化學等領域。在分子水平上獲得G-四鏈體DNA與其靶向小分子相互作用的結合細節(jié)對其分子機制與功能調控的研究非常重要，同時能指導基于結構的合理小分子藥物設計。結構決定功能，生命科學從宏觀到微觀，即從器官、組織、細胞、細胞器到生物大分子等分子層面，其研究內容無不涉及到結構和功能的關系。研究生物大分子結構主要有三種方法：X射線晶體學、多維核磁共振（NMR）和冷凍電鏡。X射線晶體學方法成熟，分辨率高，但是高質量的晶體獲得困難。冷凍電鏡可以在保持生物樣品的活性狀態(tài)下獲得大分子結構，但小分子量體系分辨率較低，且無法對生物分子的動態(tài)行為進行分析。核磁共振不需要結晶，可以得到小分子量體系的天然狀態(tài)下的三維結構，也能對樣品進行動態(tài)分析，特別適用于研究小分子藥物與DNA之間的動態(tài)結合和結構解析。
Pt-tripod與人體端粒G-四鏈體Tel26的動態(tài)結合，Pt-tripod逐步誘導Tel26形成
1：1與4：2 Pt-tripod-Tel26的復合物結構
我?；瘜W學院毛宗萬教授研究團隊設計合成了一個具有光敏性的三苯胺橋聯的三腳架型鉑配合物Pt-tripod，在體外和體內都表現出高潛力的DNA靶向光動力治療抗腫瘤效果。機制研究表明，通過光照，Pt-tripod可以誘導細胞產生ROS并快速損傷DNA，也包括G-四鏈體DNA（Chem. Eur. J, 2017, 23: 16442–16446.）。在前期研究的基礎之上，毛宗萬教授研究團隊在鉑配合物Pt-tripod與G-四鏈體的NMR結構解析上取得了突破性進展。實驗研究發(fā)現，Pt-tripod能特異性靶向混合I型人體端粒G-四鏈體DNA，并能顯著抑制端粒酶的活性。利用NMR方法深入探索了Pt-tripod與人體端粒G-四鏈體DNA序列Tel26的動態(tài)結合。NMR實驗表明，Pt-tripod可以逐漸誘導人體端粒G-四鏈體Tel26形成多個“Pt-tripod-Tel26”復合物，包括單體、二聚和多聚G-四鏈體與Pt-tripod的復合物。研究團隊確定了其中兩個復合物的NMR結構，分別是1:1和4:2 Pt-tripod-Tel26復合物結構。鉑配合物與G-四鏈體復合物的結構信息為設計合成特異性靶向混合型人體端粒G-四鏈體的鉑合物提供了結構基礎，同時對研究G-四鏈體DNA與小分子的動態(tài)結合以及小分子誘導多聚體G-四鏈體高級結構的形成具有指導性意義。
該研究成果發(fā)表在國際知名學術刊物Nature Communications（Wenting Liu, Yi-Fang Zhong, Liu-Yi Liu, Chu-Tong Shen, Wenjuan Zeng, Fuyi Wang, Danzhou Yang and Zong-Wan Mao. Solution structures of multiple G-quadruplex complexes induced by a platinum(II)-based tripod reveal dynamic binding. Nat. Commun, 2018, 9: 3496. | DOI: 10.1038/s41467-018-05810-4）。論文第一作者劉文婷博士于2018年畢業(yè)于中山大學化學學院，目前是中山大學化學學院博士后。
上述研究工作得到了國家自然科學基金、“973”計劃項目、教育部“創(chuàng)新團隊發(fā)展計劃”、廣東省自然科學基金等項目的資助和大力支持。
