編者按：本篇報道為“中山大學科研成果系列報道”的第九篇，介紹我校附屬第一醫院泌尿外科羅俊航教授和陳煒教授團隊牽頭組織的國內多中心腎癌轉化醫學與精準醫學研究成果。
羅俊航教授團隊簡介：
羅俊航教授腎癌MDT團隊包含了腫瘤外科、腫瘤內科、放療科、影像科、病理科等多學科專家，實現了不同學科與臨床科研一體化。該團隊承擔了國家重點研發計劃腎癌精準醫學研究重點專項，初步建立了中國腎癌數據庫，并制定了中國局限性腎癌精準診療方案，獲得國際同行認可，相關成果刊登在國際頂級醫學雜志《柳葉刀·腫瘤》，也是國內腎癌研究界乃至泌尿外科界首次在《柳葉刀》系列雜志發表創新性成果。
羅俊航教授本人獲得2017年國家杰出青年科學基金。
記者（以下簡稱“記”）：團隊是如何關注到腎癌術后復發高危病人識別這一課題的？通過建立分子預測模型來提高腎癌術后“高危”復發患者的識別率這一研究思路又是如何產生的？
羅俊航教授團隊（以下簡稱“羅”）：陳煒教授與我都是全職的臨床醫生，我們腎癌團隊在陳煒教授的帶領下，最早在華南地區將達芬奇機器人應用到腎癌的臨床治療中去。此外，為了解決臨床工作和學科討論中遇到的難題，我們還建立了一支由多個學科的資深專家共同探討病情，為病人制定個性化診療方案的腎癌MDT團隊。
2015年，陳煒教授和羅俊航教授外科團隊在華南地區率先開展了腎癌的機器人手術治療
在臨床工作中碰到的、難以解決的棘手問題激發了我們從事轉化醫學和精準醫學研究的強烈愿望。局限性腎癌手術后如何選擇適當的診療措施，一直是泌尿外科醫生關注和困惑的一個問題,這也是我們臨床中經常碰到的一個難題。臨床TNM分期I、II期的患者中有25%-30%將出現術后復發，但這部分患者因臨床指標無法識別而未得到任何積極的干預來降低復發風險；III期患者中，有50%患者并不出現復發或轉移，但這些患者因臨床指標無識法別而常常被建議接受昂貴的輔助靶向治療。正是因為臨床病理指標預測術后復發準確度的不足制約了個體化、精準化診療措施的開展，因此有的患者會被“高估”復發風險，從而出現“陪打針”、“陪吃藥”等過度治療的情況；也有人因為被“低估”了復發風險，而出現治療不足的問題。
針對TNM分期預測準確度的不足，參照其他癌癥的分子檢測方法，我們也想在腎癌方面開展這方面的研究，以提高預測準確度，這是我們提出建立分子預測模型的出發點。（注：指南，指權威醫學專家整合最新的臨床研究成果，制定的疾病診療指南，給各級臨床醫師提供專業的循證醫學意見。TNM分期系統是目前國際上最為通用的腫瘤分期系統。其中T代指腫瘤Tumor,N代指區域淋巴結Regional Lymph Node，M代指轉移Metastasis。）
羅俊航教授講解腎癌復發風險預測模型的建立及應用
記：與以往腎癌患者術后復發的分子預測模型相比，該模型具有哪些優點？
羅：在腫瘤界，我們首次創新性地建立了基于單核苷酸多態性（SNP）的預后預測模型，這不同于以前基于基因表達（mRNA）的預測模型探索。做分子檢測的目標除了提高準確度之外，臨床的實用性、方便性也是我們的重要考量。有些技術的開發并沒有考慮臨床的推廣，作為臨床醫生主導的科研團隊，我們更看重的是如何推廣臨床實用性更強的科研成果。為了達到這一目標，首先是獲得更具實用性的石蠟標本。做完手術的病人標本我們都是有的，每一級的醫院做手術都會保存這些石蠟標本，用這些標本取樣提取DNA臨床效果更強，與以往基于冰凍標本的檢測相比，這種標本研究更具實用性。第二，在檢測的實用性方面，2015年美國克利夫蘭診所已設計了一個分子預測模型，通過16個基因的mRNA表達來做一個定量的分析，但是做的時候發現一個問題，表達量的絕對數在每個病人之間波動很大，需要一些參考基因來校正所檢測出來的絕對值，校正之后做一個相對數才能用。16個基因數量較多，考慮起來也許有不完善的地方，在臨床檢測上實用性有所欠缺。考慮到檢測起來病人之間絕對值不會很大，不需要檢測16個基因，數量上能不能更少一點。故我們據此建立了新的模型，該模型比起國外的來說更有實用性，表現在兩個方面，第一，我們使用6個位點，減少了臨床的檢測工作量。第二，我們檢測的單核苷酸多態只有三種狀態，如同我們馬路上的紅綠黃燈，檢測出來三種狀態，不是一個絕對數，而是通過與自己的參照物作比較得出來的一個相對數，所以不存在個體之間大的波動。這是一個定性的檢測而不是定量的檢測，它會告訴你紅綠黃燈三種狀態，而不是一連串七彩的色譜，通過比對才能確定是什么顏色，所以測出來的結果更加鮮明、確定，在推進科學研究往臨床轉化方面更加邁進了一步。作為臨床醫生，最終還是要回到臨床本身，審稿專家把我們的模型跟以往的模型比較之后，一致認為我們在臨床轉化方面更前進了一步，具有創新性，最終被《柳葉刀·腫瘤》雜志接收。這也是國內泌尿外科界首次在《柳葉刀》系列雜志發表研究成果。
記：從科研思路的提出到最后成果的取得，團隊總共花費了多長時間？期間主要做了哪些工作、遇到了哪些難題、這些難題是如何克服的？
羅：十幾年以來我們一直都在做腎癌研究，因為有前期積累， 2015年便提出了這個想法。2016年初，國家重點研發計劃首次設立了精準醫學研究重點專項。我們發現我們的想法及前期研究基礎與指南非常匹配，故萌發了申報的念頭。我們碰到的第一個難題就是精準醫學研究重點專項要求整合全國各大區域頂尖醫院最優質的資源來展開多中心精準醫學研究。那時我剛滿四十歲又無任何行政職務，各大區域頂尖醫院泌尿外科主任前輩們愿意加入我這位初出茅廬的青年醫生的項目嗎？對此我有些擔憂。那段時間我奔波于北京、上海、武漢、長沙、西安等各大城市，向業界前輩們闡述我們做腎癌精準醫學研究的理念和目標，得到了大家的認可和支持，北大醫院、仁濟醫院、同濟醫院、湘雅醫院、西安交大一附院等各大區域頂級醫院泌尿外科加入了我們的研究項目。我們碰到的第二個難題就是精準醫學研究需要展開跨學科跨領域的合作。研究需要臨床、病理、生物信息學、醫學統計學和分子生物學等多個領域學專家的通力合作。可喜的是我們在長期的合作中建立了良好高效的溝通和解決問題的機制，經過三年多日日夜夜的奮戰和共同努力，我們團隊牽頭組織的國內多中心腎癌精準醫學研究成果刊登在國際頂級醫學雜志，《柳葉刀·腫瘤》同期刊登了國際著名泌尿外科專家Yair Lotan教授述評，指出該分子預測模型對局限性腎癌術后個體化精準診療決策的制定具有重要作用，能避免“一刀切”的治療方案導致臨床上的過度治療或者治療不足。
我們研究成果的取得離不開學校和醫院良好的人才引培制度和人才支持計劃。陳文芳主任醫師留學美國西南醫學中心，腎癌研究成果以第一作者發表在Nature主刊；李博教授在美國賓夕法尼亞大學醫學院留學期間腎癌研究成果以第一作者發表在Nature主刊，郭劍平教授在美國哈佛大學留學期間腎癌研究成果以第一作者發表在Science。我們研究成果的取得也和醫院“三個三”、“五個五”工程項目，搭建平臺，創建精準醫學研究院，大項目的孕育等舉措是分不開的。
記：作為國家重點研發計劃腎癌精準醫學重點專項首席專家，能否談談您對精準醫學研究的看法？
羅：我們第一個拿到腎癌精準醫學重點專項之后，引起了國內同行高度關注，這個項目也是迄今為止國內唯一一個腎癌方面的重點專項，我們關于精準醫學的理念和研究思路也得到了國內專家同行的認可。作為泌尿外科醫生，我們的第一要務是把刀開好，陳煒教授帶領我們不斷探索手術微創化、精準化，例如運用達芬奇機器人。達芬奇手術機器人是目前外科系統中最復雜、最昂貴、最精確的手術系統之一。手術者坐于主刀操作臺前，通過傳感器操作機械臂進行移動、捏夾、拉扯、打結等各種動作，完成傳統腹腔鏡系統難以勝任的高難度手術。目前，廣東省內共有4臺達芬奇手術機器人，中山大學附屬第一醫院是華南地區首家引進該設備的醫療機構。我們團隊目前已利用達芬奇機器人熟練開展腎部分切除術、前列腺癌根治術、全膀胱切除等泌尿系統腫瘤手術以及腎盂輸尿管交界處狹窄、先天性巨輸尿管、重復腎盂輸尿管畸形等泌尿系統先天畸形疾病手術，已經在華南地區泌尿外科界率先做到了手術的精準化。
陳煒教授與達芬奇機器人
但是作為外科醫生，我們不僅追求手術的精準化、微創化，制定術前術后精準的診療方案更是我們進一步的追求。我們建立的腎癌分子預測模型就是以制定更精準的術后診療方案為目標的。作為外科醫生要以謙卑的心來對待病人、對待醫學，不要以為開刀開好了，就萬事大吉，其實還有很多術前術后的診療難題困擾著我們外科醫生和患者。若以謙卑的態度待之，把它當成自己的責任和任務，你就容易對醫學研究產生興趣，只有通過研究才能找到這些問題更精準的解決辦法，而并不是臨床上做多了就自然而然會精準。如果對臨床面對的難題和困惑抱著事不關己的態度，只是把科研當作外科醫生晉升的手段，那就不會對科研產生真正的興趣，就難以有創新性發現。這是我做精準醫學研究的一些看法和體會。
羅俊航教授團隊進行日常查房工作
記：能否對團隊的其他科研成果及學術影響作簡要介紹?
羅：我們團隊近十年發表SCI的文章超過50篇，總影響分數超過300分，其中兩篇影響因子超過30分。承擔國家級和省部級科研項目20多項，獲得發明專利5項。團隊在腎癌轉移與靶向治療耐藥的分子預測與分子機制研究上取得突破性成果，被最新版歐洲泌尿外科協會腎癌指南引用；關于早期腎癌微創手術治療的研究成果被最新版美國NCCN腎癌指南引用，系列研究成果有助于更準確制定腎癌手術方式、術后輔助治療及靶向治療和免疫治療等治療決策。
記：能否介紹團隊下一步的目標與展望？
羅：一方面，尋找大的數據支撐，使我們建立的分子預測系統越來越穩定，預測越來越準，最終轉化應用于臨床，更精準指導腎癌術后的個體化診療。另一方面，深入研究腎癌復發轉移的分子機制，尋找新的干預靶點。
