免疫代謝性疾病包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、糖尿病和肥胖等。非酒精性脂肪肝（NAFLD）影響世界約1/4的成年人，NASH是其中一種較重的亞型，部分病人會進展至肝硬化和肝癌，又與其他代謝紊亂如胰島素抵抗和高脂血癥密切相關。
近日，我校孫逸仙紀念醫院蘇士成教授團隊揭示了線粒體環狀RNA調控肝臟免疫代謝性炎癥新機制，研究成果于2020年9月14日在國際知名期刊Cell發表，題為“Targeting Mitochondria-Located circRNA SCAR Alleviates NASH via Reducing mROS Output”。孫逸仙紀念醫院蘇士成教授、附屬第三醫院高志良教授和孫逸仙紀念醫院許小丁教授是本論文的共同通訊作者，孫逸仙紀念醫院院長宋爾衛院士為研究提供了寶貴的意見。趙綺毅副研究員、鄧洪主任醫師、劉嘉煜助理研究員、馬瑞穎研究生為該論文的共同第一作者。
在國自然組織器官區域免疫特性與疾病重大研究專項、科技部國家重點研發計劃項目和國家科技重大專項等支持下，團隊發現了線粒體定位的環狀RNA在代謝性炎癥中發揮重要功能。NASH患者的成纖維細胞中線粒體定位的環狀RNA顯著下調，針對其中的一個環狀RNA（SCAR）開展深入研究發現，脂肪酸導致的內質網應激誘導CHOP表達上調，CHOP抑制PGC1α，而后者調控SCAR表達，因此脂質導致SCAR減少。SCAR在線粒體內通過結合mPTP的亞基ATP5B而阻止其開放，抑制線粒體ROS和成纖維細胞活化。SCAR介導的線粒體調控通路對于理解NASH發病過程中肝臟的纖維化的發生機制有重要意義。另外，研究團隊率先構建靶向線粒體環狀RNA的納米遞送系統，實現在體內外干預線粒體環狀RNA，為靶向線粒體信號治療代謝性免疫疾病提供新思路。
隨著生活方式的改變，NAFLD已經取代病毒性肝炎成為當前主要的慢性肝病。單純的NAFLD是可逆的，但NASH已有肝纖維化導致的永久性肝臟病變。如何減緩和逆轉肝臟纖維化是NAFLD/NASH研究的重點和難點。本研究通過構建靶向線粒體RNA的納米遞送系統，揭示了線粒體定位circRNA功能，闡明高脂壓力導致的內質網-細胞核-線粒體跨細胞器信號軸失衡導致免疫代謝性疾病進展的新機制。
