3月4日，我校附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科張弩教授團(tuán)隊(duì)在國際知名學(xué)術(shù)期刊Nature Cell Biology發(fā)表題為“Circular RNA-encoded oncogenic E-cadherin variant promotes glioblastoma tumorigenicity through activation of EGFR–STAT3 signalling”的論文，揭示C-E-Cad是膠質(zhì)瘤干細(xì)胞TKI原發(fā)抵抗的原因之一，抗C-E-Cad治療有望成為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤靶向精準(zhǔn)治療的全新方案。
該研究與美國西北大學(xué)Feinberg醫(yī)學(xué)院Shi-Yuan Cheng教授共同合作完成，博士后高辛亞、李凡瀅、博士夏昕、科研助理張茂雷為共同第一作者，附屬第一醫(yī)院為第一作者和最后通訊作者單位，文章依托于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院實(shí)驗(yàn)平臺(tái)完成。
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一。EGFR作為重要的驅(qū)動(dòng)基因在約近半數(shù)的GBM中存在著不同程度的擴(kuò)增和突變。GBM中的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生、耐藥和復(fù)發(fā)的主要原因。靶向EGFR以及膠質(zhì)瘤干細(xì)胞一直是膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)治療中的重要組成部分。
雖然人們據(jù)此開發(fā)出了大量的分子抑制劑如絡(luò)氨酸激酶抑制劑（TKI）等，但其臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人失望。尚無有效藥物得以應(yīng)用于臨床。闡釋EGFR的激活機(jī)制是GBM精準(zhǔn)治療亟待解決的問題之一。
近日，張弩教授團(tuán)隊(duì)通過分析膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本和配對正常組織樣本的環(huán)狀RNA測序（Circ-RNA Seq）以及核糖體印記測序（ribosome profiling），結(jié)果發(fā)現(xiàn)在傳統(tǒng)意義上的抑癌基因E-cadherin可以形成一個(gè)環(huán)狀RNA Circ-E-Cad并翻譯小蛋白C-E-Cad。C-E-Cad可以通過自分泌以及旁分泌的方式激活EGFR/EGFRviii并促進(jìn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的自我更新。C-E-Cad結(jié)合于EGFR/EGFRviii的CR2結(jié)構(gòu)域，引起二者的持續(xù)低流量激活（圖1）。
圖1. C-E-Cad促進(jìn)間質(zhì)瘤干細(xì)胞自我更新模式圖
在裸鼠原位成瘤模型中，張弩教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抗C-E-Cad治療可以顯著抑制GBM進(jìn)程，延長裸鼠生存期，其治療效果優(yōu)于抗EGFR治療且二者聯(lián)用具有較好的協(xié)同治療效果。
該研究工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃青年科學(xué)家項(xiàng)目“環(huán)狀RNA翻譯蛋白質(zhì)的調(diào)控過程與生物學(xué)功能”、國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金以及面上項(xiàng)目等項(xiàng)目的資助。
