2月26日，我校附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心匡銘教授團隊在北美肝病學會會刊Hepatology雜志上發(fā)表論文“Insufficient Radiofrequency Ablation Promotes Hepatocellular Carcinoma Metastasis through m6A mRNA Methylation Dependent Mechanism”。該論文創(chuàng)新性地在RNA表觀遺傳修飾層面探討不全消融后肝細胞癌（HCC）復發(fā)轉移的調控新機制，為防治不全消融后HCC的復發(fā)轉移提供了新的干預方向。
近年來，隨著肝癌檢查手段的更新優(yōu)化及定期隨訪方案的推廣，小肝癌的診出率逐年提高。歐洲肝病學會、北美肝病學會和亞太肝病學會的肝癌治療指南均將射頻消融（Radiofrequency ablation，RFA）與手術切除、肝臟移植同列為直徑≤3cm 肝癌的根治性治療方法。小肝癌診出率的持續(xù)增加及 RFA 在肝癌治療中優(yōu)先級的提高使得肝癌 RFA 治療數(shù)量近年大幅提升。
在我國，射頻消融因其創(chuàng)傷小、重復性好、住院時間短等優(yōu)點而備受重視。盡管射頻消融已成為目前治療 HCC 最重要的手段之一，然而與手術切除相比，射頻消融復發(fā)率更高，無瘤生存期較短，限制了 RFA 在3cm以上肝細胞癌治療中的應用。這一現(xiàn)象對 RFA 的臨床應用提出了挑戰(zhàn)。直至目前，仍無有效手段防治肝癌治療后高復發(fā)轉移。
為預防RFA后肝癌復發(fā)，進一步提高消融臨床療效，匡銘教授團隊以“表觀遺傳修飾與細胞應激調控”為突破口，深入挖掘肝癌細胞在不全射頻消融產生的亞致死性熱刺激條件下，通過動態(tài)可逆的m6A表觀遺傳修飾快速調控應激相關基因翻譯的分子機制。研究結果發(fā)現(xiàn)在亞致死性熱刺激作用下的消融過渡區(qū)，m6A修飾識別蛋白YTHDF1的蛋白水平明顯上調，而其他介導m6A修飾的關鍵因子水平則無明顯變化。此外，亞致死性熱刺激顯著上調HCC細胞的m6A修飾水平。
體外功能實驗發(fā)現(xiàn)在亞致死性熱刺激條件下，YTHDF1可促進HCC細胞的生長、侵襲及轉移，而在小鼠尾靜脈肺轉移模型及肝包膜下注射的原位HCC模型中則發(fā)現(xiàn)敲除YTHDF1可顯著減少由亞致死性熱刺激引起的HCC肺轉移。進一步機制研究發(fā)現(xiàn)，亞致死性熱刺激上調表皮生長因子受體EGFR mRNA 5’UTR的m6A修飾水平，進而促進YTHDF1與癌基因EGFR的mRNA結合并上調其蛋白表達水平，導致RFA后HCC的復發(fā)轉移。EGFR蛋白水平的增加在PDX小鼠HCC消融模型和消融患者的HCC組織中均得到驗證。
最后，該研究證實了聯(lián)合阻斷YTHDF1及EGFR可協(xié)同抑制亞致死性熱刺激后HCC細胞的惡性行為。該研究通過亞致死性熱刺激細胞模型、原位移植HCC小鼠消融模型、PDX小鼠消融模型以及尾靜脈肺轉移小鼠模型，并結合多種翻譯組學技術，為RFA后HCC進展相關機制的探討提供了系統(tǒng)性工具和方案。匡銘教授團隊首次報道了m6A表觀遺傳修飾參與了RFA后HCC復發(fā)轉移的調控，并進一步闡明了m6A-YTHDF1-EGFR信號軸促進RFA后HCC復發(fā)轉移的機制，為靶向干預表觀遺傳機制來預防消融后HCC復發(fā)提供了科學依據(jù)。
亞致死性熱刺激通過m6A-YTHDF1信號軸調控肝癌消融后復發(fā)機制圖
匡銘教授指導的博士生蘇天洪是該論文的第一作者，附屬第一醫(yī)院消化內科博士生黃曼玲和肝膽胰外科中心博士廖俊彬是文章的共同第一作者，附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心及腫瘤中心主任匡銘教授是文章的最后通訊作者。本研究是匡銘教授團隊在肝癌消融領域的又一次突破。
