近日，我校中山醫(yī)學(xué)院陳小舒教授團(tuán)隊(duì)與附屬第一醫(yī)院胡爭(zhēng)研究員團(tuán)隊(duì)在位置效應(yīng)及其外部性的研究中取得新進(jìn)展，研究結(jié)果“Transcriptome Analysis in Yeast Reveals the Externality of Position Effects”于2021年4月19日在進(jìn)化生物學(xué)領(lǐng)域國(guó)際知名雜志Molecular Biology & Evolution在線發(fā)表。

基因整合到基因組中是在自然和人工條件下普遍觀察到的主要基因組改變類型。根據(jù)基因組整合的位置，整合基因的活性會(huì)發(fā)生很大變化，這種現(xiàn)象通常稱為“位置效應(yīng)”。該團(tuán)隊(duì)最新的研究表明基因組整合的位置也影響整合位點(diǎn)周圍基因的表達(dá)，這種現(xiàn)象稱為位置效應(yīng)的“外部性”。通過對(duì)將GFP整合到野生型酵母菌株的不同基因座中，并分別對(duì)大約250個(gè)構(gòu)建的酵母菌株進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，研究發(fā)現(xiàn)在富含必需基因的基因組區(qū)域中GFP表達(dá)水平降低，而整合位點(diǎn)附近的基因表達(dá)水平降低更嚴(yán)重。進(jìn)一步利用公共組蛋白修飾譜的聯(lián)合分析表明，這種效應(yīng)與H3K4me2有關(guān)。更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)鄰近基因表達(dá)的變化，而不是插入基因的表達(dá)水平，顯著改變了細(xì)胞的生長(zhǎng)速度。

研究結(jié)果與鄰近基因之間對(duì)轉(zhuǎn)錄資源的競(jìng)爭(zhēng)的理論相一致，對(duì)位置效應(yīng)先前未曾了解的影響提供了明確的證據(jù)，這具有深刻的理論和實(shí)踐意義。首先，傳統(tǒng)的位置效應(yīng)研究著眼于基因組局部環(huán)境對(duì)整合到基因組中的目的基因的影響，但很大程度上忽略了同一枚硬幣的另一面，即整合后的基因如何影響基因組局部環(huán)境，即位置效應(yīng)的“外部性”。研究的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)證明了這種外部性的存在及其對(duì)整合位點(diǎn)周圍數(shù)十個(gè)基因的影響。因此，研究揭示了位置效應(yīng)一種新穎的調(diào)控機(jī)制，并為目前對(duì)位置效應(yīng)外部性的研究提供了最大的數(shù)據(jù)集。其次，研究發(fā)現(xiàn)了位置效應(yīng)的外部性至少可以通過必需基因的局部密度以及H3K4me2組蛋白修飾的水平來解釋。這兩個(gè)因素都與相鄰基因之間的轉(zhuǎn)錄競(jìng)爭(zhēng)模型相一致，從而提供了位置效應(yīng)及其外部性的新穎機(jī)制。第三，通過同時(shí)測(cè)量這些構(gòu)建的酵母菌株的生長(zhǎng)速率，研究意外地發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞適應(yīng)性與整合位點(diǎn)周圍基因的表達(dá)變化顯著相關(guān)，但與整合基因GFP的表達(dá)水平無關(guān)，該結(jié)果強(qiáng)調(diào)了位置效應(yīng)的外部性在確定表型效果中的不可忽略的作用。這些研究為基因工程的改良提出了嶄新的研究思路和研究方向，并對(duì)了解病原微生物的致病性、流行性與耐藥性過程具有重要的指導(dǎo)意義。

位置效應(yīng)的外部性及其對(duì)整合的外源基因總產(chǎn)量影響的示意圖

陳小舒教授團(tuán)隊(duì)碩士研究生桂倩和博士研究生鄧舒韻為該論文的第一作者，胡爭(zhēng)研究員和陳小舒教授是論文的共同通訊作者。本研究受到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國(guó)家傳染病防治重大專項(xiàng)，國(guó)家自然基金委面上項(xiàng)目等項(xiàng)目的支持。

論文鏈接：https://academic.oup.com/mbe/advance-article/doi/10.1093/molbev/msab104/6237911