在2020年歐洲腫瘤內科學會年會上，我校腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊匯報了特瑞普利單抗聯合瑞戈非尼用于轉移性結直腸癌的REGOTORI研究。作為在中國患者中開展的免疫治療（PD-1單抗）聯合靶向治療（瑞戈非尼）在微衛星穩定或低度不穩定型轉移性結直腸癌的臨床研究，該研究成果近期發表在Cell Reports Medicine，徐瑞華教授為通訊作者，王峰主任醫師、何明明主治醫師、姚逸塵博士和趙霞博士后為共同第一作者。

結果顯示，特瑞普利單抗聯合瑞戈非尼用于微衛星穩定或低度不穩定型轉移性結直腸癌患者三線及以上治療時，呈現出較好的臨床療效、可控的安全性及耐受性，同時研究發現腸道微生物群在調節轉移性結直腸癌患者免疫治療獲益方面發揮著重要的作用。

特瑞普利單抗聯合瑞戈非尼治療難治性微衛星穩定型轉移性結直腸癌

結直腸癌在全球范圍內發病率和死亡率均處于高位。近年來，以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療在臨床中一路披荊斬棘，結直腸癌的治療手段也隨之不斷豐富。但免疫檢查點抑制劑的優異表現僅限于微衛星高度不穩定的轉移性結直腸癌（僅占4-5%），相比之下，95%微衛星穩定的轉移性結直腸癌患者由于具有較少的免疫細胞浸潤或其他原因導致的無法激活免疫系統，很難從免疫治療中獲益。同樣，瑞戈非尼單藥雖然已是指南推薦的標準后線治療方案之一，但其在轉移性結直腸癌中的療效亦不理想。因此，面對龐大的患者需求，亟需開發新的治療方案來改善微衛星穩定轉移性結直腸癌的療效。

臨床前研究顯示，與單獨治療相比，免疫檢查點抑制劑聯合血管生成抑制劑表現出了協同抑制腫瘤生長的作用。日本的I期臨床研究REGONIVO（瑞戈非尼聯合納武尤利單抗）顯示聯合治療顯示出令人鼓舞的的抗腫瘤活性。徐瑞華教授團隊同期開展了針對中國人群的Ib/II期臨床試驗REGOTORI，是在微衛星穩定且標準治療失敗或不耐受的難治性轉移性結直腸癌中進行免疫治療聯合靶向的探索。

REGOTORI的研究結果

Ib期劑量爬坡研究確定了最大耐受劑量及Ⅱ期推薦劑量。33例接受80 mg瑞戈非尼治療的可評價患者中，5名患者的腫瘤得到緩解，客觀反應率為15.2%，疾病控制率為36.4%。

(A) 按照RECIST1.1標準評估的患者自基線的腫瘤體積變化

(B) 按照RECIST1.1標準個體腫瘤負荷百分比隨時間縱向變化

2020年7月12日，中位無進展生存為2.1月，中位總生存期為15.5月。5例達到客觀緩解的患者中，中位反應持續時間為9.6月，2例患者仍在持續緩解中。

無進展生存期、總生存期和反應持續時間

39例接受80 mg瑞戈非尼治療的患者進行了安全性分析；其中，94.9%的患者至少發生了一次治療相關不良事件，38.5%的患者至少發生一次3級治療相關不良事件，未發生嚴重不良事件和治療相關死亡事件。

REGOTORI研究首次應用了患者治療前的糞便樣本進行腸道微生物群分析，以識別潛在的生物標記物來預測臨床反應。分析結果顯示，與低豐度梭桿菌相比，高豐度梭桿菌患者的生存期更短（中位無進展生存 2.0月vs.5.2月，P=0.002）。

另外，33例可評價療效的患者中，無肝轉移患者的客觀反應率高于有肝轉移者（30% vs.8.7%）；僅有肺轉移患者的客觀反應率（3/3，100%）高于單純肝轉移者（0/4，0%）；同時存在肺、肝轉移的患者（14/33，35.9%），客觀反應率和疾病控制率分別為0%和35.7%。單純肺轉移患者的無疾病進展期比單純肝轉移患者顯著延長（11.4個月vs.2.5個月），而肝轉移患者具有更高豐度的梭桿菌。本研究結果證實，免疫檢查點抑制劑聯合瑞戈非尼治療時，患者轉移灶部位與療效及預后息息相關。

只有肝轉移、只有肺轉移、有肝轉移、無肝轉移患者的客觀反應率

新方案提高療效并延長患者生存期

REGOTORI研究是在中國患者中開展的PD-1單抗聯合瑞戈非尼治療難治性微衛星穩定或低度不穩定型轉移性結直腸癌的臨床研究，該研究入組了前期標準治療失敗或不耐受的轉移性結直腸癌患者（3線及3線以上）。此外，更是首次在免疫治療聯合靶向的方案中探索腸道菌群作為生物標志物與療效和生存的關系。

REGOTORI試驗結果顯示，該聯合方案相較于單藥治療，能夠提高療效并延長轉移性結直腸癌患者的生存期，且安全性可控。REGOTORI也為微衛星穩定或低度不穩定型轉移性結直腸癌患者使用免疫治療聯合靶向治療提供了更多證據，是晚期轉移性結直腸癌患者，特別是無肝轉移或單純肺轉移患者后線治療的新選擇。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(21)00237-8