2021年9月6日，我校腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊在國際消化道權威期刊《腸道》（Gut）在線發表了題為《循環腫瘤DNA基因組在不可切除的轉移性結直腸癌一線治療過程中的時間異質性》的最新研究成果。我校腫瘤防治中心徐瑞華教授是通訊作者，王峰教授為共同通訊作者，王峰教授、黃酉生碩士、吳灝祥醫師、王梓賢主治醫師和金穎副主任醫師為論文的共同第一作者。
隨著二代測序技術和高靈敏度分子檢測技術的飛速發展，以循環腫瘤DNA（ctDNA）等為檢測對象的無創便捷液體活檢技術已經成為腫瘤研究領域的熱點之一。近年來，徐瑞華教授團隊鑒定出了可以用于肝癌早期診斷和預后預測的循環腫瘤DNA甲基化標志物，并在前瞻性隊列證實循環腫瘤DNA甲基化標志物用于結直腸癌早診篩查的可靠性和可行性。今年，該團隊又證實了術后循環腫瘤DNA可作為II/III期結直腸癌復發風險標志物。
在臨床實踐中，針對轉移性結直腸癌（mCRC）患者的治療策略隨著分子診斷技術的不斷發展而不斷優化，然而腫瘤內演變的分子異質性常導致一線和后線治療的失敗。盡管循環腫瘤DNA測序越來越多地用于結直腸癌患者的臨床管理，但是關于其在治療過程中的動態變化及其對臨床結果的影響仍然未知。
為了回答這一難題，徐瑞華教授團隊開展了一項前瞻性、觀察性隊列研究，歷時3年余，納入了171例不可手術切除的晚期腸癌患者，并在一線治療前、治療后每6到8周采集患者的血液樣本，直到患者出現腫瘤進展。隨即進行動態血液循環腫瘤DNA檢測，探索循環腫瘤DNA基因組在一線治療過程中動態變化以及相關的臨床指導意義。
研究結果顯示，經過一段時間的一線治療（中位時間，4.67 個月），26名患者的血漿中發生RAS突變清除，其中5人在RAS突變清除時仍可檢測到循環腫瘤DNA。另有5名患者發生BRAF突變清除，1名患者發生HER2擴增清除，而分別僅3名和1名患者在循環腫瘤DNA中出現新的RAS或BRAF突變。對于臨床試驗中的一些可操作性靶點，例如KRAS G12C、CDK12、CDKN2A、FGFR1/2/3等，則在大部分（87.6%）患者的治療過程中保持穩定不變。
為了探索血漿中的基因組演化對臨床結局的影響，研究團隊進一步發現，在循環腫瘤DNA中發生RAS/BRAF突變清除的患者與保持RAS/BRAF野生型的患者顯示出相似的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)，而比保持RAS/BRAF突變型的患者的生存結局要好得多。相反，獲得新的RAS/BRAF突變的患者的預后與保持RAS/BRAF突變的患者相似，而與保持RAS/BRAF野生型的患者相比則更差。
血漿中RAS動態演變可反映晚期腸癌患者的生存結局
這項前瞻性、大規模的序列循環腫瘤DNA分析研究揭示了轉移性結直腸癌相關的治療靶點在一線治療中的動態變化，在臨床實踐中應以特別注意。同時血漿中RAS/BRAF突變狀態的轉變會帶來不同的生存結局，這對于準確判斷患者的生存期及進行靶向治療有著重大意義。未來，在實時、動態的循環腫瘤DNA檢測指導下，精準的治療決策和預后預測將很有可能改寫現行指南標準。
