中大新聞網(wǎng)訊（通訊員王濤）肺纖維化（pulmonary fibrosis）是由多種原因引起的肺臟纖維結(jié)締組織異常增多和實(shí)質(zhì)細(xì)胞壞死的病理過程，持續(xù)進(jìn)展可導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)破壞和功能減退，乃至呼吸衰竭，嚴(yán)重威脅人類健康和生命。如何延緩甚至逆轉(zhuǎn)肺纖維化進(jìn)展一直是呼吸病學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問題。

近日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院項(xiàng)鵬課題組與廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李時(shí)悅課題組在European Respiratory Journal雜志（IF：16.674）上發(fā)表了題為“Nestin promotes pulmonary fibrosis via facilitating recycling of TGF-β receptor I”的研究論文。該研究系統(tǒng)解析了中間絲蛋白家族成員巢蛋白（Nestin）在肺纖維化進(jìn)展中扮演的關(guān)鍵角色，為肺纖維化治療提供了潛在的治療靶點(diǎn)。

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種嚴(yán)重的慢性、進(jìn)行性不可逆肺間質(zhì)纖維化疾病，目前全球約有100萬IPF患者，5年生存率僅為30%-50%，平均生存期不足3年，尋找和發(fā)現(xiàn)IPF的治療靶點(diǎn)迫在眉睫。項(xiàng)鵬教授團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)細(xì)胞骨架蛋白Nestin通過調(diào)控線粒體、核膜、氧化還原系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)維持中扮演了關(guān)鍵角色（Nat Commun. 2018, 2019）；在器官損傷修復(fù)過程中，組織原位Nestin+間質(zhì)細(xì)胞的過度增殖會(huì)導(dǎo)致纖維化的發(fā)生(J Hepatol. 2021) ，其是否參與了IPF的發(fā)生發(fā)展亟待闡明。研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)肺纖維化小鼠模型和IPF患者肺組織標(biāo)本檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Nestin表達(dá)顯著上調(diào)，且高表達(dá)Nestin的患者肺功能更差；進(jìn)一步利用體內(nèi)外模型發(fā)現(xiàn)Nestin可通過調(diào)控Rab11的活性影響TGF-β Receptor I(TβRI)受體回膜，過表達(dá)Nestin可促進(jìn)TβRI循環(huán)激活TGF-β/Smad 信號(hào)通路，干擾Nestin后TβRI進(jìn)入溶酶體降解增多，循環(huán)回膜比率明顯減少，提示Nestin-Rab11-TGF-β信號(hào)通路可能在肺纖維化進(jìn)程中發(fā)揮重要作用（圖1）。為了探究Nestin作為肺纖維化治療靶點(diǎn)的可能性，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在博來霉素、胺碘酮或過表達(dá)TGF-β1誘導(dǎo)的肺纖維化模型、IPF患者來源的類器官模型上展開研究，發(fā)現(xiàn)通過腺相關(guān)病毒敲低Nestin表達(dá)可顯著減輕肺纖維化的嚴(yán)重程度 (圖2)。

圖1 Nestin促進(jìn)TβRI循環(huán)回收進(jìn)而激活TGF-β/Smad 信號(hào)通路

圖2 靶向敲低Nestin在肺纖維化模型上具有顯著療效

綜上，該研究發(fā)現(xiàn)巢蛋白Nestin不僅參與細(xì)胞骨架形成和細(xì)胞形態(tài)維持，更是肺纖維化過程中肌成纖維細(xì)胞活化的關(guān)鍵調(diào)控分子。首次揭示了Nestin在肺纖維化發(fā)展中的生理功能與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為肺纖維化防治提供了重要依據(jù)。

中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院項(xiàng)鵬教授和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李時(shí)悅教授為本論文的通訊作者，中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院汪建成特聘研究員、附屬第一醫(yī)院賴曉帆博士、中山醫(yī)學(xué)院姚森譽(yù)博士研究生、陳海南博士研究生為該論文的共同第一作者。

論文鏈接：https://erj.ersjournals.com/content/early/2021/09/24/13993003.03721-2020.long