中大新聞網訊（通訊員馬進、劉小雪）“視網膜前新生血管”是“糖尿病視網膜病變”等一大類臨床常見疾病的共同病理特征，致盲率高。與其他視網膜脈絡膜內新生血管的不同在于其生長于視網膜玻璃體的交界面，玻璃體膠原基質是其發(fā)生發(fā)展的重要微環(huán)境，探索此膠原促新生血管的內在機制是發(fā)掘其特定靶向治療的重要研究基礎。

中山大學中山眼科中心馬進教授團隊在前期對“玻璃體膠原促新生血管及Opticin調控靶點”研究基礎上，基于缺氧誘導的斑馬魚視網膜新生血管模型，通過OPTC過表達質粒轉染和眼內注射，創(chuàng)新性的揭示了內源性和外源性的Opticin表達視網膜前新生血管的抑制作用（圖一），并通過體內質譜分析及體外模擬實驗，成功揭示了“膠原GXXGER-整合素α亞基I結構域”復合體形成以及“Rhoa/ROCK1”通路在Opticin抑制新生血管過程中的重要作用（圖二），揭示了玻璃體膠原表面的糖蛋白Opticin對視網膜前新生血管的影響以及其作用機制，從而為該病的膠原特異性結構域啟動子揭開神秘的面紗，并為相應的靶向治療提供方向。

圖一 Opticin/OPTC基因眼內注射抑制視網膜前新生血管發(fā)生

圖二 Opticin/OPTC基因眼內注射抑制“膠原GXXGER-整合素α亞基I結構域” 復合體形成，顯著下調細胞內Rhoa/ROCK1通路

在此基礎上，該課題組續(xù)進為該病的靶向干預探索了的合理的途徑。首次通過體內、外研究揭示提取物毛蘭素可通過抑制α2和β1整合素與膠原結構域結合，通過啟動RhoA/ROCK1通路抑制視網膜前新生血管的形成（圖三）；在缺氧誘導斑馬魚模型的成魚和胚胎魚對比中，完美展示眼內玻璃體膠原微環(huán)境是毛蘭素發(fā)揮功效的重要啟動子，首次提出了膠原微環(huán)境是毛蘭素發(fā)揮眼內抗新生血管的必要條件的假說（圖四）。

圖三 毛蘭素抑制α2和β1整合素與膠原結構域結合，并顯著下調細胞內RhoA/ROCK1通路

圖四 毛蘭素濃度依賴的抑制CoCl2誘導的胚胎斑馬魚視網膜血管發(fā)育

至此，馬進教授團隊的“玻璃體Opticin蛋白”和“提取物毛蘭素”在膠原促抗視網膜前新生血管中的作用機制和調控已逐步清晰，為該類疾病的防治揭開神秘的面紗。

該系列研究兩篇論文發(fā)表在眼科權威雜志Investigative Ophthalmology & Visual Science（IOVS）同一期(2022年1月），分別題為“Opticin Ameliorates Hypoxia-Induced Retinal Angiogenesis by Suppression of Integrin α2-I Domain–Collagen Complex Formation and RhoA/ROCK1Signaling”（通訊作者為馬進教授，博士研究生劉小雪和邢悅為共同第一作者）、“Erianin controls collagen-mediated retinal angiogenesis via the RhoA/ROCK1 signaling pathway induced by the alpha2/beta1 integrin-collagen interaction”（通訊作者為馬進教授，碩士研究生李雪珂和博士研究生劉小雪為共同第一作者）。中山大學中山眼科中心、眼科學國家重點實驗室為唯一單位。

論文鏈接：

https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2778244

https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2778297